BB bariéra, ALS, neurodegenerativní choroby

See comment in PubMed Commons below

Eur J Neurosci. 2005 Feb;21(3):637-46.

A novel thiol antioxidant that crosses the blood brain barrier protects dopaminergic neurons in experimental models of Parkinson’s disease.

Bahat-Stroomza M¹, Gilgun-Sherki Y, Offen D, Panet H, Saada A, Krool-Galron N, Barzilai A, Atlas D, Melamed E.

Oxidační stres hraje důležitou roli ve ztrátě dopaminergních nigrostriálních dokumentů u Parkinsonovy choroby. A terapie antioxidanty může být neuroprotektivní. Ovšem většina dostupných antioxidantů se nedostává přes mozkomíšní bariéru (blood brain barriere, MM). Nové nízkomolekulární thiolové antioxidans AD4 a N-acetylcysteinu podobné látky mají schopnost proniknout přes MM bariéru a chrání neutrony zvláště v dopaminergních buňkách před různými neurotoxiny produkovanými oxidačním stresem. AD4 zřetelně snížil poškození dopaminergních neuronů u experimentálních modelů Parkinsonovy choroby. AD4 snížil ztrátu dopaminergních neuronů a je potenciálním neuroprotektivním lékem efektivním pro zmenšení nigrální neuronové degenerace a zpomalení progrese Parkinsonovy choroby.

Literární nálezy:

Pronikání do mozku pomáhají oleje jako 3,6,9 omega aj.

Niacin a nikotinamid pronikají přes MM bariéru, látka na ně navázané (GABA) mají šanci.

Uridinmonofosfát (UMP) v kombinaci s B12 a omega. Též v kombinaci s nootropiky pomáhají reparaci, odstranění toxinů. Lepší je podávání sublinguálně než p.os.

Neuropharmacology 40 (2001) 959–975

www.elsevier.com/locate/neuropharm

Review

Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for

antioxidants that penetrate the blood brain barrier

Yossi Gilgun-Sherki, Eldad Melamed, Daniel Offen *

Department of Neurology and Felsenstein Medical Research Center, Rabin Medical Center, The Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv

University, Tel Aviv 69978, Israel

ALS– Je 11 různých mutací CuZnSOD u sporadické nebo familiární ALS. U familární ALS jde o autosomálně dominantní formu. Postmortální studie frontálního kortexu vykazovaly 40% pokles aktivity SOD (Robberecht,1944) u familární formy, ale nikoliv u sporadické bez mutací SOD. Karbonyly jako ukazatel oxidace proteinů byly zvýšeny u u 85% pacientů se sporadickou formou ALS. Oxidační stres je u všech forem ALS. Malondialdehyd jako ukazatel lipoperoxidace postupně signifikantně stoupá u mutantů SOD (Hall,1998). Ovšem plazmatické koncentrace antioxidantů (alfa-tokoferolu, beta karoténu, ubichinolu-10 a glutathionu) a aktivita SOD v erytrocytech nebyla zvýšená (Oteiza,1997).

(Pozn.: ovšem uvedené antioxidanty se z krve do mozku zřejmě nedostávají).

Souhrn:

Mozek je vystaven během života excitačním aminokyselinám jako glutamátu, při jehož metabolismu vznikají ROS, působící excitotoxicky. Antioxidační mechanismus zahrnuje odstraňování superoxidu, ROS a RNS látek a jejich prekurzorů, inhiobici tvorby ROD, vazbu kovových iontů, které jsou třeba k tvorbě ROS. Protože naše endogenní ochrana antioxidanty není kompletně efektivní a protože poškozování z vnějšku stoupá, lze říci, že exogenní antioxidanty mohou být velmi efektivní pro snižování kumulativních poškození oxidačním stresem. Ovšem antioxidanty mají jen limitující účinek, protože nepronikají přes MM bariéru. Zatím žádný z dosažitelných antioxidantů nebyl úplně účinný pro všechny případy. Proto každý z nových antioxidantů označený jako neuroprotektivní by měl být vyzkoušen, zda proniká přes MM bariéru.

Biosyntéza a účinky VR:

Jsme trvale vystaveni volným radikálům vznikajících elektromagnetickou radiací z vnějšího prostředí jak přírodního (např. radon, kosmická radiace) i vznikajících lidskou činností a endogenním vzniklým buněčním metabolismem. Jiné molekuly jako peroxid vodíku a peroxynitrát (ONOO) nejsou volnými radikály, ale ty z nich chemickými reakcemi mohou vzniknout. Dohromady se označují jako ROS, protože mají schopnost působit oxidační změny v buňkách. Buňky mají schopnost se bránit před volnými radikály. Problém nastává, když produkce volných radikálů překročí jejich odstraňování antioxidačním systémem. Tento stav se nazývá oxidační stres (Ebadi,1996). Oxidační stres působí poškození buněk a následnou smrt buněk apoptózou a neurodegeneraci, protože ROS oxiduje vitálně důležité buněčné komponenty jako lipidy, bílkoviny a DNA.

Antioxidanty

MM bariéra snižuje permeabilitu většiny antioxidantů. Antioxidační systém má dvě hlavní skupiny:

1. Enzymy a nízkomolekulární antioxidanty

(SOD, CAT, GPx,GSH, vitamin E, C, A, kyselina retinová, melatonin, kyselina močová, kyselina lipoová, koenzym Q10, acetylcystein, karotenoidy, flavonoidy aj. Nepřímo účinkující antioxidanty (cheláty), přímo účinkující antioxidanty (scavengery, řetězce štěpící antioxidanty (ty jsou zvláště významné v boji proti oxidačnímu stresu. Je jich několik set z endogenních i exogenních zdrojů, ale jen glutathion a NADPH jsou syntetizovány uvnitř buněk. Většina včetné kyseliny askorbové, kyseliny lipoové, polyfenolů a karotenoidů jsou dietního původu.

Oxidační stres a excitační aminokyseliny.

Mnoho faktorů působí oxidační stres v buňkách, ale hlavní efektor v mozku je neurotransmitér glutamát, primárně aktivací jeho ionotropických receptorů. Glutamát a podobné excitační aminokyseliny jsou odpovědné za většinu excitačních synaptických aktivit v savčích CNS a jsou uvolňovány asi ze 40% synapsí. Ionotropní receptory mohou být rozlišeny podle jejich farmakologických a elektrofyziologických vlastností: N-metyl-D-aspartát (NMDA), amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxasolpropionová kyselina (AMPA), kyselina kainová (KA) receptory.

Některé studie ukazují, že dva fenomény jsou propojeny. Kalciem způsobená aktivace glutamátových receptorů, která vede k neuronální degeneraci a může zahrnovat početné různé cesty působící oxidační stres. Volnými radikály způsobené poškození se může objevit stimulací fosfolipázy A2 (PLA2) a následným uvolněním kyseliny arachidonové a jejich derivátů (Dumuis,1988). Tyto látky a ROS usnadní uvolnění glutamátu, což vede ke zhoubnému kruhu.

Oxidační stres a antioxidanty v CNS.

Excitační aminokyseliny a neurotransmitery, jejichž metabolismem vznikají ROS jsou v mozku unikátní jako zdroj oxidačního stresu. Ostatní zdroje jsou generovány vysokým a konstantním využíváním kyslíku v mitochondriích při spotřebě energie nutné pro tkáně. Volné radikály také vznikají elektronovým transportem cytochromem P450 a monoaminooxidázovou aktivitou vnější mitochondriální membrány.

Oxidační stres a neurodegenerativní choroby.

Mozek je během života vystaven oxidačnímu stresu a určitým nemocem mozku a nervové soustavy, což zahrnuje reakce volných radikálů a oxidačního poškození jakožto primární příčina nebo následek progrese nemoci.

Alzheimerova choroba.

Alzheimerova choroba je progresivní neuropsychiatrické onemocnění neznámého původu. Je charakterizováno neuronální degenerací a poruchou poznávání zvláště u starých lidí. V patogeneze Alzheimerovy choroby je oxidační stres (Markesbery,1997). Byly nalezeny některé charakteristiky je zvýšení lipoperoxidace při pitvě v některých částech mozku. Někteří autoři objevili zvýšenou aktivitu katalázy, SOD, GPx a glutathion reduktázy v hyppokampu a amygdale. Fakt, že oxidační stres tvorbou volných radikálů působí neurodegenerativní poškození a tvorbu plaků v CNS byl podpořen řadou studií. Navíc byla vyslovena hypotéza, že protein amyloidu, hlavní složka senilních plaků je neurotoxická a tato toxicita je způsobena volnými radikály.

Amyotrofická laterální skleróza (ALS).

ALS

ALS– Je 11 různých mutací CuZnSOD u sporadické nebo familiární ALS. U familární ALS jde o autosomálně dominantní formu. Postmortální studie frontálního kortexu vykazovaly 40% pokles aktivity SOD (Robberecht,1944) u familární formy, ale nikoliv u sporadické bez mutací SOD. Karbonyly jako ukazatel oxidace proteinů byly zvýšeny u u 85% pacientů se sporadickou formou ALS. Oxidační stres je u všech forem ALS. Malondialdehyd jako ukazatel lipoperoxidace postupně signifikantně stoupá u mutantů SOD (Hall,1998). Ovšem plazmatické koncentrace antioxidantů (alfa-tokoferolu, beta karoténu, ubichinolu-10 a glutathionu) a aktivita SOD v erytrocytech nebyla zvýšená (Oteiza,1997).

(Pozn.: ovšem uvedené antioxidanty se z krve do mozku zřejmě nedostávají).

Schizofrenie a tardivní dyskinéza

U obou byl nalezen nadbytek ROS (Lohr,1990). Oxidační stres je ve schizofrenii potvrzen vzestupem lipoperoxidace v plazmě i CNS a změněnými aktivitami enzymových i neenzymových antioxidantů u chronické první epizódy pacienta (Mahadik,1996). Dále schizofrenický pacient má nižší hladiny plazmatické kyseliny močové, je korelace s klinickým stavem. Tardivní dyskinéza je u pacientů léčených chronicky neuroleptiky jako haloperidolem. Ten usnadňuje striatální glutaminergní neurotransmise blokováním presynaptických dopaminových receptorů, což vede k neuronálnímu poškození vlivem oxidačního stresu (Tsai,1998).

Chemicky způsobené neurologická postižení.

Krevně-mozková bariéra (MM bariéra)

Mozek potřebuje bariéru, která by ho separovala od krve a umožnila mu přísnou kontrolu mozkového prostředí, která je nutná pro komplexní neuronální signalizaci. MM bariéra je endotheliální bariéra přítomná v kapilárách, které jdou mozkem. Pomocí ultrastrukturálních studií se endotheliální buňky v mozku lidí zásadně od těch v periferních tkáních dvěma způsoby. Z aprvé mají velmi málo endocytických váčků, tím je limitováno množství transcelulárního průtoku. Astrocytární procesy, které kontaktují a ovlivňují endotheliální buňky netvoří pravou bariéru u obratlovců. V malém množství mozkových oblastí jako jsou area postrema a medula, subfornical orgán a neurohypofýza klasická MM bariéra je fyziologicky nepřítomná.

Rozvoj.

Fyzická regulace permeability MM bariéry.

Problém průniku léků do mozku přiměl výzkumníky objevit metody, jak provést přechodná otevření těsných spojení mozkových endotheliálních buněk. Stoupá počet endogenních chemikálií (včetně neutrotransmitérů a hormonů, ale i zánětlivých mediátorů, které tuto schopnost mají. U zánětlivých stavů a pravděpodobně i v normální fyziologii krátké otevření bariéry způsobené přírodně se vyskytujícími mediátory může sloužit jako užitečná funkce a je dobře tolerována mozkem.

Osmotické otevření.

Většina klinických zkušeností s fyzickou regulací otvírání MM bariéry pochází z „osmotického otevření“ u kterého se použije injekce hypertonického roztoku do intrakarotenoidní arterie (obvykle manitol nebo arabinóza),což způsobí endotheliální srážení a otevření těsných spojení na několik hodin. Tato metoda zvyšuje dodávku chemoterapeutik do pacientů s mozkovým nádorem.

Chemické otevření.

Chemikálie mají schopnost lépe kontrolovaného a selektivního procesu, protože je možné vymyslet jak lék otevře bariéru a jiný jak v určitou dobu ji uzavře. Klinické pokusy ukázaly, že bradykinin a leukotrien LTC4 způsobí přechodné otevření MM bariéry (Black,1990).

Stárnutí mozku.

Stárnutí obratlovců je normálním výsledkem metabolických procesů odpovědných za šedivění vlasů, zpomalení hojení ran a zvýšené náchylnosti k hojení ran, vzniku nemocí a smrti. Nejspolehlivější rizikový faktor je pro neurodegenerativní choroby normální stárnutí. Studie prokázaly, že oxidační poškození makromolekul (DNA, lipidů a bílkovin) zvláště v mozcích starších lidí podporuje hypotézu, že oxidační poškození může přímo způsobit proces stárnutí. Přídatné odkazy mezi oxidačním stresem a stárnutím ukazují na mitochondrie. Přímá biochemická měření funkce mitochondrií ukazují na stárnutím závislý vzestup mitochondriálních poškození, bodových mutací a oxidační poškození DNA. Mitochondriální DNA u starých osob je částečně závislé na citlivosti na oxidační stres pro jejich blízkost k respiračnímu řetězci, omezenému reparačnímu mechanismu, nedostatku nekódujících sekvencí a nepřítomnosti histonů (Beal,1995).

Antioxidanty v prevenci a terapii neurodegenerativních chorob.

Distribuce protektivních antioxidantů v mozku má některé zajímavé vlastnosti. Např. je relativně vysoká koncentrace ve vodě rozpustného antioxidantu vitaminu C. Ovšem koncentrace vitaminu E se zřetelně neliší od koncentrací v jiných orgánech. Koncentrace antioxidantů kolísá s různými oblastmi mozku. Např. nejnižší koncentrace vitaminu E byla nalezena v mozečku. Také se ukázalo, že enzymové antioxidanty jako kataláza, byly nalezeny v nižších koncentracích v mozku s porovnáním v jiných tkáních. Tato fakta mohou přispívat k oxidačnímu stresu v mozku.

Vitamin E (alfa-tokoferol).

Vitamin E je nejsilnější antioxidant, který může přerušit řetězec circulus vitiosus v lipidové části biologické membrány. Z antioxidantů se ukazuje jako nadějný v léčení Alzheimerovy choroby Vatassery,1992). Vitamin E společně s dietními tuky je absorbován ze střeva a secernován do cirkulace v chylomikronech. Je transportován do cirkulace v plazmatickém lipoproteinu. Játra kontrolují plazmatickou koncentraci vitaminu E pomocí inkorporace do plazmatických VLDL pomocí transportního proteinu. Genetický defekt tohoto proteinu může způsobit u lidí nedostatek vitaminu E, což vede k periferní neuropatii následkem poškození dodávky lipoproteinu s vitaminem E do nervového systému. Koncentrace alfa-tokoferolu v periferních nervech jsou zvláště citlivé na variace vitaminu E. U krys bylo zjištěno, že dlouhodobé nízké hladiny antioxidantů, jako je vitamin E. kyselina askorbová a GSH, kataláza a glutathion peroxidáza ve tkáních mohou vést k tkáňovému postižení. Nedostatek vitaminu E také ovlivňuje aktivitu SOD, katalázy a GPx.

———————————————————————————————–

Tabulka 2: Význam antioxidantů v léčené lidských neurodegenerativních chorob.

Parkinsonova choroba – Vitaminy E, C, A, E, beta karoten, flavonoidy, GSH.

Alzheimerova choroba – vitamin E, C, kognitivní funkce- vitamin E a C, beta karoten.

ALS – koktejl- antioxidantů

Tarditivní dyskineza- vitamin E.

———————————————————————————————–

Vitamin E a Alzheimerova choroba

Hypotéza, že oxidační stres je zapleten do patogenezy Alzheimerovy choroby – dlouhá 2 roky trvající, dvojitá slepá, placebem kontrolovaná studie, randomizovaná ve více centrech prováděná, ukázala, že podávání 2000 IU/den vitaminu E u 341 pacientů s Alzheimerovou chorobou, že tato terapie prodloužila dobu než došlo k funkčnímu postižení.

Vitamin E a Parkinsonova choroba.

Vitamin E byl považován jako pravděpodobný lék k prevenci nebo zpomalení progrese Parkinsonovy choroby. Jak pokusy na zvířatech, tak klinické studie dávají za pravdu názoru, že nedostatek vitaminu E přispívá k nigrální neurodegeneraci a k nástupu onemocnění Parkinsonovou chorobou.

Zvířecí modely 6-hydroxydopaminem.

6-hydroxydopamin je neurotoxin, který působí jednostranné nigrostriáloní léze a je používán jako model unilaterální Parkinsonovy choroby u zvířat, zvláště u krys. Předem podání 6-hydroxydopaminu (ve striatu) poškodilo krysy s různými typy vitaminu E po dobu 1 měsíce a způsobilo signifikantní redukci apomorfinem způsobené rotace. Vitamin E rovněž snížil toxické účinky neurotoxinu a jeho metabolitů na striální DA. Tato fakta ukazují , že pokles rotace je pravděpodobně preventivním účinkem vitaminu na 6-hydroxydopaminovou depleci DA. V jiné studii předem podaný vitamin E způsobil signifikantní snížení toxických účinků 6-hydroxydopaminu na hladiny GSH a SOD ve většině oblastí mozku. Tyto výsledku ukazují, že vitamin E může šetřit antioxidační scavengerový systém před poškozujícím účinkem 6-hydroxydopaminu.

Tabulka 3.

Účinnost antioxidantů při trerapii neurodegenerativních chorob u zvířat.

Parkinsonova choroba: vitamin E, C, beta karoten, alfa lipoát, koenzym Q10, melatonin.

Alzheimerova choroba: alfa lipoát.

Kognitivní funkce Parkinsonova choroba: vitamin E, beta karoten,

NMDA toxin: alfa lipoát.

Klinické studie.

Některé studie se snažily zpomalit progresi Parkinsonovy choroby inhibicí smrti nigrálních buněk. V jedné studii autoři nalezli, že p.os podání vysokých dávek vitaminu E (400-4000 IU/den) podobu 5 měsíců nezpůsobilo vzestup hladiny vitaminu E v CNS u pacientů. Ovšem tito pacienti vykazovali již klinické symptomy nemoci už před podáváním vitaminu E. Už bylo přes 80% kriticky důležitých neuronů ztraceno. Podávání potravy bohaté na vitamin E brzy v životě lidí může snížit riziko nebo prodloužit nástup Parkinsonovy choroby.

Tabulka 4.

Průnik antioxidantů u neurodegenerativních chorob/zvířecích modelů u lidí nebo hlodavců.

Parkinsonova choroba: vitamin E, alfa-lipoát, koenzym Q10, kyselina nitropropionová, oxidovaná forma vitaminu C, vitamin D a A, GSH.

————————————————————————————————-

Vitamin E a Huntingtonova choroba

V souhlasu s možnou rolí železa jako rizikového faktoru v oxidační neurotoxicitě jedna studie prokazovala, že podání alfa-tokoferolu v časném stadiu Huntingtonovy choroby může zpomalit motorickou dysfunkci (Peyser,1995).

Vitamin E a tardivní dyskineza.

Ze 12 studií před r. 1996 jich 9 ukázalo určité zlepšení po terapii vitaminem E. Byly to případy lehčí. Závěrem vitamin E se ukázal klinicky efektivní jen v jednom případě se společnou Alzheimerovou chorobou. Různé výsledky ovšem ukázaly, že u žádné ze studií nebyl prokázán průnik vitaminu E do mozku. Proto účinek je stále diskutabilní.

Vitamin C

Člověk neumí syntezovat vitamin C. Kyselina askorbová je oxidována na dehydroaskorbovou, která může podlehnout ireversibilní hydrolýze na 2,3-diketo-L-gulonovou kyselinu, pak dekarboxylaci na CO₂ a komponenty pentosofosfátového cyklu nebo na kyselinu oxalovou plus kyselinu threonovou. Vitamin C má různé role, jednou z nich je regenerace vitaminu E. Vitamin C se nachází ve vyšších hladinách než v plazmě v různých tkáních včetně mozku (tam je více než 10 násobný gradient mezi koncentrací kyseliny askorbové v mozku a séru. Je zřejmě kritickým kofaktorem dopamin-hydrolázy a účastní se syntézy katecholaminu. Také inhibuje peroxidaci membránových fosfolipidů a účinkuje jako scavenger volných radikálů (Path,1990).

Pronikaní do mozku

Ve své oxidované formě vitamin C může pronikat přes MM bariéru. Vniká do mozku a je zachycen mozkovou tkání ve formě kyseliny askorbové. Tento transport je zřejmě umožněn transportérem glukózy v MM bariéře receptor je GLUT1. Autor uzavírá, že stoupající krevní koncentrace kyseliny dehydroaskorbové může zvyšovat koncentraci vitaminu C v mozku. Není studie o efektivitě vitaminu C v klinické studii, pokud byl podán samostatně. Určitý prospěch nastal, byl-li podán společně s jinými vitaminy.

Karotenoidy

Stejně jako vitamin E jsou karotenoidy přírodní v tuku rozpustné antioxidanty. ®-karoten je nejznámější karotenoid, pro jeho důležitost jako prekursoru vitaminu A. Má antioxidační aktivitu poněkud podobnou vitaminu E.

Vitamin A a jeho analogy

Byl měřen transport retinolu a kyseliny retinové přes krysí MM bariéru po injekci do karotidy. Ukázalo se, že jen 5% nebo méně derivátů vitaminu A prošlo do mozku v přítomnosti albuminu a specifického vysoceafinitních proteinů v plazmě. Jiná studie prokázala, že peroxidaci v mitochondriích krysího mozku bylo zabráněno v tucích rozpustnými vitaminy, zvláště retinol acetátem, ale také kyselinou retinovou, retinol palmitátem a retinolem v koncentracích 0,1 až 100 mmol/l. Mozek není považován za orgán, který nezbytně potřebuje vitamin A. řesto v mozkové tkáni byly nalezeny vitamin A vázající bílkoviny a nukleární receptorový protein pro kyselinu retinovou ve speciálních strukturách MM bariéry. To dává tušit, že signifikantní průchod retinolu přes MM bariéru se může uskutečnit. Závěrem, žádná ze studií neprokázala klinickou hodnotu samotného vitaminu A. Je jedna studie ukázala nízkou permeabilitu do mozku.

Koktejl vitaminů

Alzheimerova choroba

Pro vyzkoušení možné korelace mezi příjmem vitaminu E a C a výskytem Alzheimerovy choroby bylo vyšetřeno 91 pacientů starších 65 let bez onemocnění. Po 4,3 letech žádný z uživatelů vitaminu E nedostal Alzheimerovu chorobu, ve srovnání s 2,5, kteří by měli onemocnět vzhledem k věku a pohlaví. Žádný ze 23 uživatelů vitaminu C nedostal Alzheimerovu chorobu v porovnání s očekavanými 3,2. Tato data ukazují, že podávání vysokých dávek vitaminu C a E redukuje riziko Alzheimerovy choroby.

Kognitivní funkce u starších lidí

Kognitivní funkce vykázaly signifikantní korelaci s podáváním vitaminu C a E po 4 letech. Pozdější studie vykázaly asociaci antioxidantů s kognitivním poškozením nebo poklesem souběžně s měřením funkcí. Souběžný inverzní vztah beta-karotenu s kognitivním poškozením byl popsán, ale později bylo publikováno, že jen nízké hladiny alfa tokoferolu byly signifikantně asociovány s kognitivní funkcí.

Parkinsonova choroba

Zvířecí model Parkinsonovy choroby

MTPT je neurotoxin, který poškozuje nigrostriální dopaminové neurony u některých druhů. Ke stanovení, zda podání antioxidantů může zabránit MTPT toxicitě byl v pokusu 3 skupiny myší. První dostávala s.c. MTPT (30 mg/kg) najednou, denně po 2 dny samotně nebo s kyselinou askorbovou (1 mg/kg) a vitamin E (100 mg/kg) i.p. Druhá skupina dostávala injekci MTPT (30 mg/kg) jenom nebo s kyselinou askorbovou (200 mg/kg) 2 dny předem, ve stejný den jako injekci MPTP a opět 4 dni potom. Skupina 3 dostala jednou injekci MPTP (15 mg/kg) jen a nebo s kyselinou askorbovou (500 mg/kg) a vitaminem E (100 mg/kg) 90 min. před aopět 90 minut po. Myši byly pak dekapitovány za 7,10 nebo 30 dní po obdržení dávky MPTP. Výsledky prokázaly, že MPTP způsobil zřetelnou depleci striata (o 40-70% větší než u kontrol), která nebyly ovlivněna podáním antioxidantů. V jiné studii se zjistilo, že předběžné podání injekce 40 mg/kg MPTP s velkou dávkou vitaminu E (1000 mg/kg) nebo beta karotenu (200 mg/kg) zabránilo ztrátě GSH a částečně chránilo dopaminergní nigrostriální neurony přžed poškozením účinkem MPTP. Jiná práce to však nepotvrdila.

Klinické studie

V jedné populační studii se sledovala potrava nebo suplementace vitaminy s antioxidační aktivitou: vitamin E a C a A (karotenoidy nebo retinol) a PD – nebyl signifikantní rozdíl mezi pacienty a kontrolními pacienty (110 v. 287). Jiná studie zkoušela zda vysoký denní příjem vitaminu E (10 mg/den), beta karoténu (1 mg/den), vitaminu C (100 mg/den) a flavonoidů (10 mg/den) může snížit riziko Parkinsonovy choroby (PD). Bylo nalezeno, že lidé s vyšším příjmem vitaminu E měli signifikantně nižší riziko PD než ti, co měli nižší příjem vitaminu E. Příjem beta karotenu byl nepřímo úměrný PD, ale nesignifikantně. Příjem vitaminu C a flavonoidů nebyl ve vztahu k PD. Autor uzavíral, že vysoký příjem dietních suplementů může chránit před PD. Studijní skupina parkinsoniků (léčená deprenylem a tokoferolem) se zdá, že má snížené poškození následkem ROS u 800 pacientů s vitaminem E (2000 IU/den)a/nebo deprenylem (10 mg/den). Ovšem výsledky neukázaly neuroprotekci ani klinický užitek. Přesto v jiné studii vysoká dávka vitaminu E (3200 mg/den) kombinovaná s vitaminem C (3000 mg/den) u 15 pacientů s časnou PD před terapií levodopou se ukázalo, že levodopa je nutná o 2,5 roku později u skupiny s vitaminy. Rozdíl u těchto dvou studií je zřejmě následkem zvýšení vitaminu E a vitaminu C.

Amyotrofická laterální skleróza

N-acetylcystein (NAC),. Vitaminy C a E, N-acetylmethionin (NAM), dithiothreitol (DDT)(200 mg/kg) nebo jeho isomer dithioerythritol (DTE) nyly podány s.c. injekcí nebo per os 36 pacientům s ALS. Těm, kteří měli v anamnéze exposici těžkým kovům byla podána meso-2,3-dimercaptojantarová kyselina (DMSA, 250 mg/kg). Antioxidanty neuškodily pacientům, ale ani neprodloužily jejich život (Vyth,1996).

TPA způsobená lipoperoxidace

Ukázalo se, že podání proanthocyanidinového extraktu hroznového semínka (GSPE)(25-100 mg/kg), kyseliny jantarové (VES)(100 mg/kg) a beta karotenu (50 mg/kg) ochránilo myši před 12-O-tetradecanoylphorbol-13 acetátu (TPA), který v mozku a jetrní tkáni působí lipoperoxidaci a snížilo fragmentaci DNA přibližně o50%, 14%, 31% a 11%. Inhibice GSPE byla závislá na dávce.

Toxicita metylrtuťnatého chloridu

Podání 40 mg/l metylchloridu hořečnatého (CH₃HgCl) myším v pitné vodě stimulovalo lipoperoxidaci v játrech, ledvinách a mozku; semisynthetické dietní suplementy vitaminu E (10/100/1000 mag/kg) nebo beta karotenu (10³, 10⁴, 10⁵ IU/kg) nemělo protektivní účinek. Dokonce nadbytek beta-karotenu dáe zvýšil lipoperoxidaci. Sumárně publikovaná studie ukazuje odporující si data o efektivnosti terapie neurodegenerativních chorob kombinacemi vitaminů. Ovšem není známo, zda vitaminy prošly přes MM bariéru.

Melatonin

Melatonin (N-acetyl-5-metoxytryptamin) je indolamin, sekretovaný epifýzou a má strukturální podobu serotoninu. Nazývá se tak pro svou schopnost u některých ryb, hadů a obojživelníků příležitostně změnit barvu kůže na tmavou stimulací produkce melatoninu. Dnes je melatonin považován za přísný biologický modulátor náladym spánku, fyziologie retiny, sexuálního chování, sezónní fyziologické reprodukce a chování, cirkadiálních rytmů a imunologických funkcí. Melatonin je silně lipofilní a pkud je podán exogenním způsobem může pronikat přes MM bariéru a přistoupit k neuronům a gliálním buňkám. Navíc je experimentálně dokázáno, že melatonin ovlivňuje stárnutí a na věku závislé procesy i stavy nemocí. Jeho role je zřetelně ve vztahu s potencí a je scavenger volných radikálů. Některé studie prokázaly, že neuroprotektivní účinek melatoninu jako antioxidantu vede k unilaterálnímu poškození SNpc u krys s neurotoxinem 1-metyl-4-fenylpyridinium (MPP+). Byla nalezena zvýšená lipoperoxidace (o 117% ve srovnání s kontrolami) a snížení tyrosin hydroxylázy (o 60% oproti kontrolám) v SNpc po 4 hodinách. Léčení melatoninem však vedlo k téměř kompletní obnově jak redukce   lipoperoxidace (99% oproti kontrolám) tak aktivitě tyrosin hydroxylázy (TH) (96% oproti kontrolám). Týden po infuzi MPP+ neléčené krysy měly další redukci tyrosin hydroylázy (52% oproti kontrolám). Na rozdíl od krys, kterým byl kontinuálně podáván melatonin se projevila částečná, ale nikoliv signifikantní obnobva tyrosin hydroxylázy (71% oproti kontrolám). Jiná studie prokázala potentní protektivní účinek melatoninu proti oxidačnímu poškození způsobenému kyselinou kainovou (KA), glutamátovému receptorovému agonistovi v krysím mozku. Kyselina kainová byla přímo injikována do unilaterálního striata dospělých SD krys. Skupině byl podáván melatonin (10 mg/kg) i.p. 1 hodinu před a 1,3 a 5 hodin po. O 3 dny později kontrolní skupina utrpěla signifikantní apoptickou kortikání neuronovou smrt, zatímco apoptóza byla signifikantně zmírněna u skupiny s melatoninem. Biochemické studie indikují, že kainová kyselina působí oxidační stres, což je prokázáno poklesem celkového GSH a GSSG a vzestupem koeficientu GSSG/GSH ve striátu a kortexu v porovnání s kontralaterální oblastí mozku. U striáta, kam byla injikována kyselina kainová melatonin nesnížil oxidační stres, ale u přilehlých oblastí byl oxidační stres signifikantně redukován melatoninem. Závěrem, ač melatonin dokáže pronikat přes MM bariéru, jak je prokázáno na zvířatech, jeho využití v terapii neurodegenerativních chorob je limitováno, poněvadž možný účinek na jiné systémy nebyl dosu plně charakterizován.

Alfa-lipoová kyselina u neurologických onemocnění

Metabolický antioxidant (alfa-lipoát; 1,2-dithiolan-3-valerová kyselina; a 6,8-dithiooktanová kyselina) jsou absorbovány z jídla a pronikají přes MM bariéru. Jsou cstřebány a redukovány v buiňkách a tkáních na dihydrolipoát, který je přenesen do extramedulárního media. Ochrana je poskytována v intracelulárním a extracelulárním prostředí. Oba (algfa-lipoát a zvláště dihydrolipoát jsou potentními antioxidanty. Např. alfa-lipoát je scavengerem hydroxylových radikálů, singletového kyslíku a nitroxidu. K tomu cheláty alfa-lipoátu a hodně přechodných kovů regeneruje redoxní cyklizací z jiných antioxidantů (jako vitaminu C a E) a zvyšuje intracelulární hladinu GSH, takže nabízí lepší výsledek než je u neléčených živočichů. Terapie alfa-lipoátem nemá účinek na paměť mladých živočichů. Jináí studie ukázala, že alfa-lipoát nebo dihydrolipoát (10 g/kg po dobu 10 dní)snížil poškození krysího striáta způsobené excitotoxiny, které ovlivňují receptory NMDA a to vede k influxu kalcia a tvorbě volných radikálů. U zvířat, která dostávala NDMA, poškození striáta bylo sníženo o 49% v  terapii alfa-lipoátem a o 41% při terapii dihydrolipoátem.U zvířat, která dostávala kyselinu malonovou se velikost poškození snížilo o 45% a o 68% s terapií dihydrolipoátem.

Parkinsonova choroba (PD)

Gotz (1994) ukázal, že předchozí podání alfa-lipoátu a myším MPTP a dietylthiokarbamátu (který potencuje účinek MPTP) neobnovilo hladinu dopaminu ve striátu, ale udrželo normální poměr redukovaného a oxidovaného ubichinonu. Přitom alfa-lipoát zvýšil přijem ₁₄C-deoxyglukózy v SNpc/pr. Alfa-lipoát stimuloval střídání utilizace glukózy kombinované s normalizací redukovaného a oxidovaného ubichinonu, což odpovídá, že kyselina alfa-lipoová koriguje metabolické abnormality u PD. U krys, u kterých 6-OHDA léze byly způsobeny v SN, předterapie alfa-lipoovou kyselin po 5 dnů částečně zabránila neurotoxickým účinkům 6-OHDA, jak bylo prokázáno částečnou ochranou hladin dopaminu, homovalilinové kyseliny a dihydroxyfenyloctové kyseliny. Ovšem, když destruktivní účinek 6-OHDA byl potencován deplecí glutathionu s podáním buthionin sulfoximinu (BSO), terapie lipoátem nezabránila ani depleci glutathionu ani 6-OHDA toxicitě.

Závěrem alfa lipoát je malá lipidická molekula, která může proniknout přes MM bariéru a může být efektivní.

Koenzym Q10

Koenzym Q10 (ubichinon) je pohyblivá ve tucích rozpustná látka v hydrofobním povrchu fosfolipidové dvojvrstvy na vnitřní membráně mitochondrie. Je to esenciální kofaktorv elektronovém transportním řetězci, kde přijímá elektrony z komplexu 1 a 2; a přenáší je občas na komplex 3. Je složen z redox aktivní chinoidní části a hydrofobního řetězce a slouží jako důležitý antioxidant jak v mitochondriích, tak v lipidových membránách. Hlavní forma koenzymu Q u lidí obsahuje 10 isoprenoidních jednotek v řetězci, zatímco hlavní forma u hlodavců obsahuje v řetězci 9 isoprenoidních jednotek (koenzym Q9). Hladiny Q10 klesají stárnutím u lidí i hlodavců. Tento pokles může být způsoben sníženou syntézou nebo stářím závislou zvýšenou lipoperoxidací, která může snížit hladiny koenzymu Q10. Na základě nálezů, že energetický metabolismus a oxidativní poškození mitochondrií hraje roli v patogeneze neurodegenerativních onemocnění některé studie ukazují, že koenzym Q10 může mít prospěšný terapeutický účinek. Některé studie na 1 – 2 měsíce starých zvířat nenalezly vzestup koncentrace v mozku po podání koenzymu Q10. Jiné studie prokázaly signifikantní snížení poškození po intrastriálním podání malonátu a malonatem způsobenou depleci ATP a vzestup koncentrace laktátu. V jiné studii, když 12 a 24-měsíců staré krysy byky krmeny 200 mg/kg koenzymem Q10, Došlo k signifikantnímu vzestupu v mozkovém kortexu mitochondriálních koncentrací. Striální poškození (podobně jako u Huntingtonovy choroby) způsobené systemickým podáváním 3-nitropropionové kyseliny (ireversibilním inhibitorem sukcinát dehydrogenázy) byly zřetelně sníženy a doba života signifikantně vzrostla u transgenního myšího modelu ALS. Také bylo zjištěno, že podání koenzymu Q10 snížilo depleci dopaminu produkovaného MPTP u starších myší.

Závěrem lze říci, že studie na zvířecích modelech ukázaly, že koenzym Q10 může být užitečný při terapii proti různým toxinům, ačkoliv měření koenzymu Q10 nelze nalézti v mozku léčených zvířat. Klinické pokusy bude třeba provést k vyhodnocení jeho účinku u pacientů.

Redukovaný glutathion (GSH)

GSH (gama-glutamylcysteinylglycin) je všude se vyskytující tripeptid, vytvářený z aminokyselin dvěma na ATP závislými enzymovými reakcemi. Kritická je dosažitelnost cysteinu u většiny buněk. GSH je hlavní intracelulární antioxidant a antioxidační aktivita závisí na thiolové skupině. Intracelulární GSH se udržuje v jeho thiolové skupině glutathion disulfid (GSSG) reduktázy, která vyžaduje NADPH. GSH hraje kritickou roli při detoxidaci peroxidů a elektrofilních toxinů jako substrát pro GSH peroxidázu a GSH –S-transferázu. Téměř veškerá plazmatická GSH pochází ze syntézy cytosolu hepatocytů a je uvolněna dopravním transportem. Plazmatická GSH je vyčištěna ledvinami a jinými orgány (např. střevem a plicemi) transportem a poškozením gama-glutamyltranspeptidázy a dipeptidázy. Nedostatek GSH (účinkem buthionin sulfoximinem, který inhibuje gama glutamyltranspeptidázu, enzym produkující GSH), lze ukázat na potřebě buněčné ochrany proti endogenním ROS.

GSH a penetrace MM bariérou

Informací o původu mozkového glutathionu a jeho možném transportu z krve do mozku je málo. Kannan nalezl podstatný průnik ₃₅S –označeného glutathionu do mozku po injekci do karodity. Průnik do mozku byl podobný s nebo bez ireversibilního gama-glutamyl-transpeptidázového inhibitoru acivicinu. Prošlá radioaktivita (83%) byla hlavně ve formě GSH, což ukazovalo na průnik přes MM bariéru saturabilním a specifickým mechanismem. Celkově ovšem průnik přes bariéru je velmi limitován (1%) a proto GSH není používán u nemocí CNS.

Parkinsonova choroba

V otevřené klinické studii bylo podáno GSH (600 mg.2/den po 30 dní i.v.) 9 pacientům s čásnou neléčenou Parkinsonovou chorobou. Všichni pacienti se signifikantně zlepšili s 42% poklesem neschopnosti. Terapeutický proces trval po 2 – 4 měsíce, kdy byl zastaven. Ačkolv tyto výsledky ukazují účinnost GSH, byl vzorek pacientů malý a tak je další studie nutná.

Aktivní molekuly SOD a katalázy

Superoxid dismutáza (SOD) je nejčastěji studovaný velký protein. SOD přeměňuje superoxid na peroxid vodíku:

O₂+ 2H⁺ →H₂O₂ + O₂. Byly popsány různé formy. Jedna z nich obsahuje měď a zinek na aktivní straně. Je v cytoplazmě buněk a isoforma této molekuly je přítomna v extracelulární tekutině jako je plazma. Třetí forma obsahující mangan na aktivní straně je přítomna v mitochondriích. Stzopové prvky jako je měď, zinek nebo mangan jsou nutné pro udržení antioxidační aktivity SOD. Novější studie prokázala, že zvýšení přirozeného antioxidačního systému u divokých typů červů (Caenorhabditis elegans) s Euk 8 a jeho analog Euk 134 prodloužil délku života o 44%. Byl také účinný při terapii předčasně stárnoucích červů, což normalizovalo délku jejich života (prodloužení o 67%). Autor studie uzavřel, že výsledky podporují teorii, že ROS je hlavní determinantou délky života a že může být protichůdně ovlivněno farmakologickou intervencí.

Kataláza

Kataláza je součástí peroxidáz, které obsahují na své aktivní straně hem. Kataláza se nachází v peroxisomech ve většině tkání a domníváme se, že snadno přechází přes membrány. Redukuje peroxid na vodu a kyslík, který je přímo produkován enzymy (např. monoamin, xanthin oxidázou). Aktivita tohoto enzymu v mozku je nižší než v játrech. Euk-8 salenmanganový komplex může být považován za prototypovou molekulu nové třídy syntetických katalytických scavengerů s kombinovanou SOD a katalázovou aktivitou. Byla potvrzena aktivita SOD Euk-8 a jiných salenmanganových komplexů. Kataláízová aktivita byla potvzena jeho schopností generovat kyslík v přítomnsoti peroxidu vodíku. Euk-8 se ukázal efektivní v terapii neurodegenerativních chorob na dvou modelech in vivo. U prvního myš dostala intraventrikulárně injekci 6-OHDA a i.p. injekce Euk-8. Rozsáhlé poškození měřené vazbou ligandy pro dopaminový příjem proteinu ukázalo se v mozkové hemisféře ipsilaterálně k místu injekce relativně vysokého množství 6-OHDA. Ochrana Euk-8 byla signifikantní, ale jen parciální.Ovšem u té samé myši menší stupeň poškození byl prokázán v kontralaterální hemisféře. Na této straně byla docílena úplná ochrana účinkem Euk-8. Ukázalo se, že Euk-8 chrání myši před neurodegenerativními účinky MPTP. Myši, jimž bylo injikováno MPTP ztratily významné množství dopaminergních neuronů. Podání Euk-8 per os (v pitné vodě) kompletně ochránilo myši před MPTP způsobenou neurotoxicitou. Tento model indikuje, že Euk-8 podaný periferně je užitečný po podání 6-OHDA a MPTP texicitě. Ovšem permeabilita přes NN menbránu nebyla měřena.

ZÁVĚRY.

Následkem zvýšením exposice poškození z okolí naše endogenní antioxidační ochrana není dostatečně účinná. Je správné předpokládat, že antioxidanty jsou velmi důležité ve snižování kumulativnívh účinků oxidačního poškození. Protože oxidační stres byl prokázán v patogeneze mnoha neurologických, zvláště neurodegenerativních chorob, byly antioxidanty různých chemických struktur vyšetřeny jako terapeutické látky. Ve většině prací se projevila účinnost antioxidantů v terapii neurodegenerativních chorob. Některé ovšem byly použity jen na zvířatech nebo na malých skupinách. Žádná studie nebyla provedena na velkém množství pacientů, výsledky jsou někdy protichůdné. Racionální terapie antioxidanty v CNS je většinou založena na pozorování a pokusech in vitro. V praxi pak se neprokazovala skutečná neuroprotekce. Skutečná příčina těchto různých výsledků je v nevhodném použití specifických antioxidantů pro určitou nemoc nebo pro stav progrese nemoci nebo pro podání suboptimálních dávek. Dalším limitem je neznalost, jak různé léky pronikají přes MM bariéru při systematickém podávání. Proto léky v CNS jsou závislé na nových poznatcích molekulární a celulární biologie mozkových kapilár v endotheliálním transportním procesu. Dále metody cílení léků na specifická místa v mozku jsou nutné pro výrobu léků s minimálními vedlejšími účinky. Je také důležité stanovit, zda léky mohou být použity jako profylaktické, aby zpomalily progresi neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova či Parkisonova choroba v populaci s vysokým rizikem onemocnění, jako jsou staří lidé.

Literatura

Agus, D.B., Sanjiv, S.G., Pardridge, W.M., Spielholz, C., Baselga, J.,

Carlos Vera, J., Golde, D.W., 1997. Vitamin C crosses the blood

brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters.

Journal of Clinical Investigation 100 (11), 2842–2848.

Akaneya, Y., Takahasi, M., Hatanaka, H., 1995. Involvement of free

radicals in MPPneurotoxicity against rat dopaminergic neurons

in culture. Neuroscience Letters 193, 53–56.

Anderson, R.H., Anderson, O., 1993. Effects of dietary -tocopherol

and -carotene on lipid peroxidation induced by methyl mercurin

chloride in mice. Pharmacology and Toxicology 73, 192–201.

Axelsson, B., Dahlyren, S.E., Piscator, M., 1968. Renal lesion in the

rabbit after long term exposure to cadmium. Archives of Environmental

Health 17, 245–248.

Bagchi, D., Garg, A., Krohn, R.L., Bagchi, M., Bacgchi, D.J., Balmoori,

J., Stohs, S.J., 1998. Protective effects of grape seed proanthocyanids

and selected antioxidants against TPA-induced hepatic

and brain lipid peroxidation and DNA fragmentation, and peritoneal

macrophage activation in mice. General Pharmacology 30 (5),

771–776.

Bartzokis, G., 1997. Magnetic resonance imaging of brain iron. In:

Connor, J.R. (Ed.), Metals and Oxidative Damage in Neurological

Disorders. Plenum Press, New York, pp. 41–56.

Bartzokis, G., Cummings, J., Perlman, S., Hance, D.B., Mintz, J.,

1999. Increased basal ganglia iron levels in Huntington’s disease.

Archives of Neurology 56, 569–574.

Baudry, M., Etienne, S., Bruce, A., Puluchi, M., Jacobsen, E., Malfroy,

B., 1993. Salen manganese complexes are superoxide dismutase

mimics. Biochemical and Biophysical Research Commununications

192 (2), 964–968.

Beal, M.F., 1992. Does impairment of energy metabolism result in

excitoxic neuronal death in neurodegenerative illnesses? Annals of

Neurology 31, 119–130.

Beal, M.F., Henshaw, R., Jenkins, B.G., Rosen, B.R., Schultz, J.B.,

1994. Coenzyme Q10 and nicothinamide block striatal lesions produced

by the mitochondrial toxin malonate. Annals of Neurology

36, 882–888.

Beal, M.F., 1995. Aging, energy and OS in neurodegenerative diseases.

Annals of Neurology 38, 357–366.

Beal, M.F., 1996. Mitochondria, free radicals and neurodegeneration.

Current Opinion in Neurobiology 6, 661–666.

Beal, M.F., Russell, T.M., 1997. Coenzyme Q10 in the central nervous

system and its potential usefulness in the treatment of neurodegenerative

diseases. Molecular Aspects of Medicine 18, S169–S179.

Beyer, R.E., Burnett, B.A., Cartwright, K.J., Edington, D.E., Falzon,

M.J., Krietman, K.R., Kuhn, T.W., Ramy, B.J., Rhee, S.Y.S.,

Rosenwasserm, J. et al., 1985. Tissue coenzyme Q (ubiquinone)

and protein concentrations over the life span of the laboratory rat.

Mechanisms of Aging and Development 32, 267–281.

Beyer, R.E., 1992. An analysis of the role of coenzyme Q in free

radical generation and as antioxidant. Biochemistry and Cellular

Biology 70, 390–403.

Beyer, C.E., Steketee, J.D., Saphier, D., 1998. Antioxidant properties

of melatonin — an emerging mystery. Biochemical Pharmacology

56, 1265–1272.

Black, K.L., King, W.A., Ikezaki, K., 1990. Selective opening of the

blood-tumor barrier by intracarotid infusion of leukotriene. Journal

of Neurosurgery 72, 912–916.

Bonate, O.L., 1995. Animal models for studying transport across the

blood-brain barrier. Journal of Neuroscience Methods 56, 1–15.

Bondy, S.C., Komulainen, H., 1988. Intracellular calcium as an index

of neurotoxic damage. Toxicology 49, 35–41.

Breteler, M.M.B., Amerongen, N.M., Swieten, J.C., Claus, J.J.,

Grobbee, D.E., Van Gijn, J., Hofman, A., van Harshamp, A., 1994.

Cognitive correlates of ventricular enlargement and cerebral white

matter lesions on magnetic resonance. Imaging the Rotterdam

Study. Stroke 25, 1109–1115.

Browne, S.E., Bowling, A.C., MacGarrey, U. et al., 1997. Oxidative

damage and metabolic dysfunction in Huntington’s disease: selective

vulnerability of the basal ganglia. Annals of Neurology 41,

646–653.

Cadet, J.L., Katz, M., Jackson-Lewis, V., Fahn, S., 1989. Vitamin E

attenuates the toxic effects of intrastriated injection of 6-hydroxydopamine

(6-OHDA) in rats: behavioral and biochemical evidence.

Brain Research 476, 10–15.

Chan, A.C., 1993. Partners in defense. Vitamin E and vitamin C. Canadian

Journal of Physiology and Pharmacology 71 (9), 725–731.

Chatterjee, I.B., Majunder, A.L., Nandi, B.K., Subramanian, N., 1975.

Synthesis and some major functions of vitamin C in animals.

Annals of the New York Academy of Sciences 258, 24–47.

Chen, J.C., Hurdy, D.A., Hucharczyk, W. et al., 1993. MRI of human

postmortem brain tissues correlative study between T2 and assays

of iron and ferritin in Parkinson and Huntington’s disease. American

Journal of Neurological Research 14, 275–281.

Chen, S.T., 1999. The antioxidant melatonin reduces cortical neuronal

death after intrastriatal injection of haingate in the rat. Experimental

Brain Research 124, 241–247.

Choi, B.N., Yee, S., Robles, M., 1996. The effects of glutathione glycoside

in methyl mercury poisoning. Toxiciology and Applied

Pharmacology 141, 357–364.

Coyle, J.T., Puttfarcken, P., 1993. Oxidative stress, glutamate and neurodegenerative

disorders. Science 262, 689–695.

Cutler, R.G., 1991. Human longevity and aging: possible role of

reactive oxygen species. Annals of the New York Academy of

Sciences 621, 1–28.

Damier, P., Hirsch, E.C., Zhang, P., Agid, Y., Javoy-Agid, F., 1993.

Glutathione peroxidase, glial cells and Parkinson’s disease. Neuroscience

52, 1–7.

DATATOP, 1989. Parkinson study group: a multicenter controlled

clinical trial in early Parkinson’s disease. Archives of Neurology

46, 1052–1060.

DATATOP, 1993. Parkinson study group. Effects of tocopherol and

deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease.

New England Journal of Medicine 328, 176–183.

DATATOP, 1996. Parkinson study group. Impact of deprenyl and tocopherol

treatment on Parkinson’s disease in DATATOP patients

requiring levodopa. Annals of Neurology 39, 37–45.

De Kumar, A., Rukmini, D., 1988. Physiologcial antioxidants and antioxidative

enzymes in vitamin E-deficient rats. Toxicology Letters

44, 47–54.

De Rijk, M.C., Breteler, M.M., den Breeijen, J.H., Lauren, L.J.,

Grobbee, D.E., Van der Meche, F.G., Hoffman, A., 1997. Dietary

antioxidants and Parkinson’s disease. The Rotterdam Study.

Archives of Neurology 54 (6), 1762–1765.

Dexter, D.T., Jenner, P., Schapira, A.H., Marsden, C.D., 1992. Alternations

in levels of iron, ferritin and other trace metals in neurodegenerative

disease affecting the basal ganglia. Annals of Neurology

32 (Suppl.), S94–S100.

Dexter, D.T., Nanayakkaral, A., Goss-Sampson, M.A. et al., 1994.

1. Gilgun-Sherki et al. / Neuropharmacology 40 (2001) 959–975 973

Nigral dopaminergic loss in vitamin E deficient rats. Neuroreport

5, 1773–1776.

Dumuis, M., Sebben, H., Haynes, J.P., Pin, J., Bockaert, A., 1988.

NMDA receptors activate the arachidonic acid cascade system in

striatal neurons. Nature 336, 68.

Do, T.Q., Schultz, J.R., Clarke, C.F., 1996. Enhanced sensitivity of

ubiquinone-deficient mutants of Saccharomyces cerevisae to products

of autooxidized polyunsaturated fatty acid. Proceedings of

the National Academy of Sciences of the USA 93, 7534–7549.

Doctrow, S.R., Huffman, K., Marcus, C.B., Musleh, W., Bruce, A.,

Baudry, M., Malfroy, B., 1997. Salen-manganese complexes: combined

superoxide dismutase/catalase mimics with broad pharmacological

efficacy. Advances in Pharmacology 38, 247–269.

Ebadi, M., Srinivasan, S.K., Baxi, M.D., 1996. Oxidative stress and

antioxidant theory in Parkinson’s disease. Progression in Neurobiology

48, 1–19.

Ernster, L., Dallner, G., 1995. Biochemical, physiological and medical

aspects of ubiquinon function. Biochimica et Biophysica Acta 127,

195–204.

Evans, P.H., 1993. Free radicals in brain metabolism and pathology.

British Medical Bulletin 49, 577–587.

Fahn, S., 1991. An open trial of high dosage antioxidants in early

Parkinson’s disease. American Journal of Clinical Nutrition 53,

3805–3825.

Fahn, S., Cohen, G., 1992. The oxidant stress hypothesis in Parkinson’s

disease. Evidence supporting it. Annals of Neurology 32,

804–812.

Flynn, B.L., Runho, A., 1999. Pharmacological management of Alzheimer’s

disease part II: antioxidants, antihypertensives and Ergoloid

derivatives. The Annals of Pharmacotherapy 33, 188–197.

Forsmark, A.P., Lee, C.P., Dallner, G., Ernster, L., 1997. Lipid peroxidation

and changes in the ubiquinone content and the respiratory

chain enzymes of submitochodrial particles. Free Radical Biology

and Medicine 22, 391–400.

Frautschy, S.A., Baired, A., Cole, G.M., 1991. Effects of injected

Alzheimer -amyloid cores in rat brain. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the USA 88, 8362–8366.

Frei, B., England, L. et al., 1989. Ascorbate is an outstanding antioxidant

in human blood plasma. Proceedings of the National Academy

of Sciences of the USA 86, 6377–6381.

Fridovich, I., 1989. Superoxide dismutases: An adaptation to a paramagnetics

gas. Journal of Biological Chemistry 264, 7761–7764.

Friedman, A., Kaufer, D., Stener, J., Hendler, I., Sorey, H., Tur-Kaspa,

I., 1996. Pyridostigmin brain penetration under stress enhances

neuronal excitability and induced early immediate transcriptional

response. Nature Medicine 2, 1382–1385.

Golbe, L.I., Farrel, T.L.M., Davis, P.H., 1988. Case control study of

early life dietary factors in Parkinson’s disease. Archives of Neurology

45, 1350–1353.

Golbe, L.I., Farrell, T.L.M., Davis, P.H., 1990. Follow up study of

early-life protective and risk factor in Parkinson’s disease. Movement

Disorders 5, 66–70.

Goodwin, J.S., Goodwin, J.M., Garry, P.J., 1983. Association between

nutritional status and cognitive functioning in a healthy elderly

population. JAMA 249, 2917–2921.

Gorman, A.M., McGowan, A., O’Neil, C., Cotter, T., 1996. Oxidative

stress and apoptosis in neurodegeneration population. Journal of

Neurological Science 139 suppl, 45–52.

Gotz, M.E., Dirr, A., Burger, R., Wanetzky, B., Weinmuller, N., Chan,

W.W., Chen, S.C., Reichmann, H., Rausch, W.D., Rieterer, P.,

1994. Effects of lipoic acid or redox state of coenzyme in mice

treated with 1-methyl-4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine and

diethyldithiocarbonate. European Journal of Pharmacology 266,

291–300.

Greenwood, J., 1992. Experimental manipulation of the blood brain

and blood retinol barriers in the physiology and pharmacology of

the blood brain barrier. In: Bradbury, M.W.B. (Ed.). Springer-Verlag,

486. 459–486.

Greenmayere, J.T., Garcia-Osuna, N., Greene, J.G., 1994. The

endogenous cofactors, thioctic acid lesions and dihydrolipoic acid,

are neuroprotective against NMDA and malonic acid lesions of

striatum. Neuroscience Letters 171, 17–20.

Gu, M., Gash, M.T., Mann, V.M., Jany-Agid, F., Cooper, J.M.,

Schapira, A.H., 1996. Mitochondrial defect in Huntington’s disease

caudate nucleus. Annals of Neurology 39, 385–389.

Gumerlock, M.K., Neuwelt, E.A., 1992. Therapeutic opening of the

blood brain barrier in man. In: Bradbury, M.W.B. (Ed.). Springer-

Verlag, pp. 525–542.

Hall, E.D., Andrus, P.K., Oostreen, J.A., Fleck, T.J., Gurney, M.E.,

1998. Relationship of oxygen radial-induced lipid peroxidative

damage to disease onset and progression in a transgenic model of

familial ALS. Journal of Neuroscience Research 53 (1), 66–77.

Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C., 1989. Free Radicals in Biology and

Medicine, 2nd ed. Clarendon Press, Oxford.

Halliwell, B., 1994. Free radicals, antioxidants, and human disease:

curiosity, cause or consequence? The Lancet 344, 721–724.

Halliwell, B., 1997. Antioxidants: the basics — what they are and how

to evaluate them. Advances in Pharmacology 38, 3–20.

Harman, D., 1992. Role of free radicals in aging and disease. Annals

of New York Academy of Sciences 673, 126–134.

Harris, J.O., Frank, J.A., Patronas, N., Mcfarlin, D.E., Mcfarland, H.F.,

1991. Serial gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging

scans in patients with early, relapsing-remitting multiple sclerosis:

implications for clinical trials and natural history. Annals Neurology

29, 548–555.

Hoffman, A., Grobbee, D.E., De Jong, P.T.V.M., Van den Ouweland,

A., 1991. Determinants of disease and disability in the elderly. The

Rotterdam Elderly Study. European Journal of Epidemiology 7,

403–412.

Jama, W.J., Launer, L.J., Witteman, J.C.M., den-Breeijn, H., Breteler,

M.M.B., Hofman, A., 1996. Dietary antioxidants and cognitive

function in a population-based sample of older persons: the Rotterdam

study. American Journal of Epidemiology 144, 275–280.

Jenner, P., Olnaw, C.W., 1996. Oxidative stress and the pathogenesis

of Parkinson’s disease. Neurology 47 (Suppl.), S161–S176.

Jenner, P., Seaton, T.A., Mardsden, C.D., Altered 14C-deoxy-glucose

incorporation in rat brain following treatment with -lipoic acid.

Diab. Stoffw. in Press.

Jin, B.K., Shin, D.Y., Jeong, M.Y., Gwang, M.R., Baik, H.W., Yoon,

K.S., Cho, Y.H., Joo, W.S., Kim, Y.S., Baik, H.H., 1998. Melatonin

protects nigral dopaminergic neurons from 1-methyl-4-phenylpyridinium

(MPP) neurotoxicity in rats. Neuroscience Letters

245, 61–64.

Kalen, A., Appelkvist, E.L., Daliner, G., 1989. Age related changes in

the lipid composition of rat and human tissues. Lipids 24, 579–584.

Kalmijn, S., Feshens, E.J.M., Launer, L.J., Kromhout, D., 1997.

Polyunsaturated fatty acids. antioxidants and cognitive function in

very old men. American Journal of Epidemiology 145, 33–41.

Kannan, R., Uuhlenhamp, J.F., Jaendidier, E., Trinh, H., Oouhbtens,

M., Laplowitz, N., 1990. Evidence for carrier-mediated transport

of glutathione across the blood brain barrier in the rat. Journal of

Clinical Investigation 85, 2009–2013.

Larsson, A., Orrenius, S., Holmgren, A., Mannervik, B., 1983. Functions

of glutathione. Biochemical physiological toxicological and

clinical aspects. Raven Press, New York.

Lebel, C.P., Ali, S.F., McKee, M., Bondy, S.C., 1990. Organometalinduced

increases in oxygen reactive species: the potential of 2_7_-

dichlorofluorescin diacetate as an index of neurotoxic damage.

Toxicology and Applied Pharmacology 104, 17–24.

Loeffler, D.A., Lewitt, P.A., Juneau, P.L. et al., 1996. Increased

regional brain concentration of ceruloplasmin in neurodegenerative

disorders. Brain Research 738, 265–274.

Logroscino, G., Marker, K., Cote, L., Tang, M.X., Shea, S., Mayeux,

974 Y. Gilgun-Sherki et al. / Neuropharmacology 40 (2001) 959–975

R., 1996. Dietary lipids and antioxidants in Parkinson’s disease: a

population-base case control study. Annals of Neurology 39, 89–

94.

Lohr, J.B., Kuczenski, R., Bracha, H.S., Moir, M., Joste, D.V., 1990.

Increased indices of free radical activity in the cerebrospinal fluid

of patients with tardive dyskinesia. Biological Psychiatry 28,

533–539.

Lohr, J.B., Caligiuri, M.P., 1996. A double-blind placebo-controlled

study of vitamin E treatment of tardive dyskinesia. Journal of Clinical

Psychiatry 57, 167–173.

Lovell, M.A., Ehmann, W.D., Butler, S.M., Markesberg, W.R., 1995.

Elevated thiobarbituric acid reactive substances and antioxidant

enzyme activity in the brain in Alzheimer’s disease. Neurology 45,

1594–1601.

Macdonald, P.N., Boh, D., Ong, D.E., 1990. Localization of cellular

retinol-binding protein and retinol-binding protein in cells comprising

the blood brain barrier of rat and human. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the USA 87, 4265–4269.

Machlin, L.J., Bendick, A., 1987. Free radical tissue damage: protective

role of antioxidant nutrients. FASEB Journal 1, 1441–1445.

Mahadik, S.P., Scheffer, R.E., 1996. Oxidative injury and potential use

of antioxidants in schizophrenia. Prostaglandins, Leukocytes and

Essential Fatty Acids 55, 45–54.

Manca, D., Ricard, A.C., Trottier, B., Chevalier, G., 1991. Studies on

lipid peroxidation in rat tissues following administration of low and

moderate doses of cadmium chloride. Toxicology 67, 303–323.

Markesbery, W.R., 1997. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer’s

disease. Free Radical Biology and Medicine 23, 134–147.

Martinovits, G., Melamed, E., Cohen, O., Rosenthal, J., Uzzan, A.,

1986. Systemic administration of antioxidants does not protect

mice against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl

1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP). Neuroscience Letters 69,

192–197.

Masaki, K.H., White, L.R., Petrovitch, H., Ross, G.W., Curb, J.D.,

Ardo, E., Grove, J., 1994. The influence of prior and concurrent

use of aspirin and vitamins on cognitive function scores in elderly

Japanese American men. Neurobiology of Aging, (Suppl. 1) 574.

Matthews, R.T., Yang, L., Browne, S., Baik, M., Beal, M.F., 1998.

Coenzyme Q10 Administration increases brain mitochondrial concentrations

and exerts neuroprotective effects. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the USA 95 (15), 8892–8897.

Mattia, C.J., Adams, J.D., Bondy, S.C., 1993. Free radical induction

in the brain and liver by products of toluene catabolism. Biochemistry

and Pharmacology 46, 103–110.

Melov, S., Ravenscroft, J., Malik, S. et al., 2000. Extension of life

span with Superoxide Dismutase/Catalase Mimetics. Science 289,

1567–1569.

McCormick, E.C., Cornwell, D.G., Brown, J.B., 1960. Studies on the

distribution of tocopheral in human serum lipoproteins. Journal of

Lipid Research 1, 221–228.

Meister, A., 1982. Amino acids and glutathione. In: Snell, E.E. (Ed.),

Amino Acids, Fermentations and Nucleic Acid: A Symposium.

Annual Review Inc, Palo Alto, CA, pp. 5–27.

Meister, A., Anderson, M.E., 1983. Glutathione. Annual Review of

Biochemistry 52, 711–760.

Morris, M.C., Bechett, L.A., Scherr, P.A., Herbert, L.E., Bennett, D.A.,

Field, T.S., Evans, D.A., 1998. Vitamin E and vitamin C supplement

use and risk of incident Alzheimer’s disease. Alzheimer’s

Disease and Associated Disorders 12 (3), 121–126.

Noac, K.H., Kube, U., Augustin, W., 1994. Relations between tocopheral

depletion and coenzyme Q during lipid peroxidation in rat

liver mitochondria. Free Radical Research 20, 375–386.

Offen, D., Ziv, I., Gorodin, S., Barzilai, A., Malik, A., Melamed, E.,

1995. Dopamine induced programmed cell death in mouse thymocytes.

Biochimica et Biophysica Acta 1268, 171–177.

Offen, D., Gorodin, S., Melamed, E., Hanania, J., Malik, Z., 1999.

Dopamine melanin is actively phagocytized by PC12 cells and cerebellar

granular cells: possible implications for the etiology of Parkinson’s

disease. Neuroscience Letters 260, 101–104.

Olney, J.W., Gubareff, T., 1978. Glutamate neurotoxicity and Huntington’s

chorea. Nature 271, 557–559.

On, P., Tritschler, H., Wolff, S.P., 1995. Thioctic (lipoic) acid. A therapeutic

metal chelating antioxidant? Biochemical Pharmacology 50,

123–126.

Ookhtens, M., Hobdy, K., Corrasee, M.C., Ty, A.W., Kaplowitz, N.,

1985. Sinusoidal efflux of glutathione in the perfused rat liver: evidence

for a carrier mediated process. Journal of Clinical Investigation

75, 258–265.

Oteiza, P.I., Uchitel, O.D., Carrasquedo, F., Duborovski, A.L., Roma,

J.C., Fraga, C.G., 1997. Evaluation of antioxidants, protein, and

lipid oxidation products in blood from sporadic amyotrophic lateral

sclerosis patients. Neurochemical Research 22 (4), 535–539.

Packer, L., Tritschler, H., Wessel, K., 1997. Neuroprotection by the

metabolic antioxidant and -lipoic acid. Free Radicals in Biology

and Medicine 22, 359–378.

Panigrahi, M., Sadguna, Y., Shivakumar, B.R., Kolluri, S.V., Roy, S.,

Packer, L., Ravindranath, V., 1996. Alpha-lipoic acid protects

against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats. Brain

Research 717, 184–188.

Pappella, M.A., Omar, R.A., Kim, K.S., Rubakis, U.K., 1992. Immunohistochemical

evidence of antioxiodant stress in Alzheimer’s disease.

American Journal of Pathology 140, 621–628.

Pappert, E.J., Tangney, C.C., Goetz, C.G., Ling, Z.D., Lipton, J.W.,

Stebbins, G.T., Carney, P.M., 1996. Alpha-tocopherol in the ventricular

cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients: dose

response study and correlations with plasma levels. Neurology 47,

1037–1042.

Pappolla, M.A., Chyan, Y.J., Omar R.A., et al. 1998. Evidence of oxidative

stress and in vivo neurotoxicity of beta-amyloid in a transgenic

mouse model of Alzheimer’s disease: a chronic oxidative

paradigm for testing antioxidant therapies in vivo.

Pardridge, W.M., Sakiyama, R., Coty, W.A., 1985. Restricted transport

of vitamin D and derivatives through the rat blood brain barrier.

Journal of Neurochemistry 44, 1138–1141.

Path, J., 1990. Cellular functions of ascorbic acid. Biochemistry and

Cell Biology 68, 1166–1173.

Patmanatha, N.D., 1989. Effects of vitamin A and its analogs on nonenzymatic

lipid peroxidation in rat brain mitochondria. Journal of

Neurochemistry 52, 585–588.

Perry, T.L., Yong, V.W., Hansen, S., Jones, K., Bergeron, C., Foulks,

J.G., Wright, J.M., 1987. -tocopherol and -carotene do not protect

marmosets against the dopaminergic neurotoxicity of Nmethyl-

4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydroxypyridine. Journal of the

Neurological Sciences 81, 321–331.

Perry, W.J., Perry, P., Stahelin, H.B., 1997. The relation between antioxidants

and memory performance in the old and very old. Journal

of the American Geriatric Society 45, 718–724.

Perumal, A.S., Gopal, V.B., Tordzro, W.K., Cooper, T.B., Cadet, J.L.,

1992. Vitamin E attenuates the toxic effects of 6-hydoxydopamine

on free radical scavenging system in rat brain. Brain Research Bulletin

29, 699–701.

Peyser, C.E., Folstein, M., Chase, G.A. et al., 1995. Trial of -tocopherol

in Huntington’s disease. American Journal of Psychiatry 152,

1771–1775.

Pillai, S.R., Traber, M.G., Steiss, J.E., Kayden, H.J., 1993. Depletion

of adipose tissue and peripheral nerve -tocopheral in adult dogs.

Lipids 28, 1095–1099.

Qin, Y., Sato, T.N., 1995. Mouse multidrug resistance 1a/3 gene is the

earliest known endothelial cell differentiation marker during blood

brain barrier development. Development Dynnamics 202, 172–180.

Reese, T.S., Karnovsky, M.J., 1967. Fine structural localization of a

blood brain barrier to exogenesis peroxidase. Journal of Cell

Biology 34, 207–217.

1. Gilgun-Sherki et al. / Neuropharmacology 40 (2001) 959–975 975

Reynolds, G.P., 1992. Developments in the drug treatment of schizophrenia.

TIPS 13, 116–121.

Richman, P.G., Meister, A., 1975. Regulation of gamma-glutamylcystein,

synthetase by non-allosteric feedback inhibition by glutathione.

Journal of Biological Chemistry 250 (4), 1422–1426.

Robberecht, W., Sapp, P., Viaene, M.U., Rosen, D., McLenna, Y.D.,

Hames, J., Horovitz, R., Theys, P., Brown, R., 1994. Cu/Zn superoxide

dismutase activity in familial and soporadic amytrophic lateral

sclerosis. Journal of Neurochemistry 62 (1), 1384–1387.

Rose, R.C., Bote, A.M., 1993. Biology of free radical scavengers: an

evaluation of ascorbate. FASEB Journal 7 (12), 1135–1142.

Rowland, L.P., Fink, M.E., Rubin, L.L., 1992. Cerebrospinal fluid:

blood brain barrier brain oedema and hydrocephalus. In: Kandel,

E.R., Schwartz, J.H., Jessle, T. (Eds.), Principles of Neural Science.

Elsevier, New York, pp. 1050–1060.

Rubin, L.L., Staddon, J.M., 1999. The cell biology of the blood brain

barrier. Annual Review of Neuroscience 22, 11–28.

Sack, C.A., Socci, D.J., Crandall, B.M., Arentash, G.W., 1996. Antioxidant

treatment with phenyl-alpha-tert butyl nitrone (PBN)

improves the cognitive performance and survival of aging rats.

Neuroscience Letters 205 (3), 181–184.

Sano, M., Erresto, C., Thomas, R.G., Melville, R.K., Schafer, K.,

Grundman, M. et al., 1997. A controlled trial of selegiline, alpha

tocopherol or both as treatment for Alzheimer’s disease. New

England Journal of Medicine 336, 1216–1222.

Saunders, N.R., Dziegielewska, K.M., Mollgard, K., 1991. The importance

of the blood brain barrier in fetuses and embryos. Trends in

Neuroscience 14, 14–15.

Schmidt, R., Hayn, M., Reihart, B., Roob, G., Schmidt, H., Schumacher,

M., Watzinger, N., Launer, L.J., 1998. Plasma antioxidants

and cognitive performance in middle aged and older adults: results

of the Austrian stroke prevention study. Journal of the American

Geriatric Society 46, 1407–1410.

Schriber, M., Trojan, S., 1991. Ascorbic acid in the brain. Physiology

Research 40, 413–418.

Seaton, T.A., Jenner, P., Marsden, C.D., 1996. Thiocitic acid does not

restore glutathione levels of protection against the potentiation of

6-hydroxydopamine toxicity induced by glutathione depletion in rat

brain. Neurological Transactions 103, 315–329.

Sechi, G., Deeden, M.G., Bua, G., Sutta, W., Deian, G.A., Pes, G.,

Rosati, G., 1996. Reduced intravenous glutathione in the treatment

of early Parkinson’s disease. Progress in Neuropsychopharmacology

and Biological Psychiatry 20, 1159–1170.

Shah, J., Panet, H.C., 1991. Effect of cadmium on Ca2transport in

brain microsomes. Brain Research 566, 127–130.

Shohami, E., Yannai, E.B., Horowitz, M., Kohen, R., 1997. Oxidative

stress in closed head injury: brain antioxidant capacity as an indicator

of functional outcome. Journal of Cerebral Blood Flow and

Metabolism 17, 1007–1019.

Sian, J., Dexter, D.T., Less, A.J. et al., 1994. Alteration in glutathione

levels in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders

affective basal ganglia. Annals of Neurology 36, 348–355.

Sigel, H., Prijs, N.B., McCormick, D.B., Shih, J.C.H., 1978. Stability

of binary and tertiary complex of -lipoate and lipoate derivatives

in Mn2, Ca2and Zn2in solution. Archives of Biochemical Biophysics

187, 208–214.

Simonian, N.A., Coyle, J.T., 1996. Oxidative stress in neurodegenerative

diseases. Annual Review of Pharmacological Toxicology 36,

83–106.

Stoll, S., Hartmann, H., Cohen, S.D., Muller, W.E., 1993. The potent

free radical scavenger -lipoic acid improves memory in aged

mice: putative relationship to NMDA receptor deficits. Pharmacology,

Biochemistry and Behavior 46, 799–805.

Stoll, S., Rostoch, A., Bartsch, R., Lorn, E., Meichelboch, A., Muller,

W.E., 1994. The potent free radical scavenger alpha-lipoic acid

improves cognition in rodents. Annals of the New York Academy

of Sciences 717, 122–128.

Sumathi, R., Devi, V.H., Varalashmi, P., 1994. DL -lipoic acid protection

against cadmium-induced tissue lipid peroxidation. Medicinmal

Science Research 22, 23–25.

Tanner, C., 1992. Epidemiology of Parkinson’s disease. Neurological

Clinician 10, 317–327.

Traber, M.G., Packer, L., 1995. Vitamin E: beyond antioxidant function.

American Journal of Clinical Nutrition 62 (suppl), 15015–

15095.

Traber, M.G., Sies, H., 1996. Vitamin E in humans. Demand and delivery.

Annual Review of Nutrition 16, 321–347.

Tsai, G., Goff, D.C., Chang, R.W., Flood, J., Baer, L., Coyle, J.T.,

1998. Markers of glutomatergic neurotransmission and oxidative

stress associated with tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry

155 (9), 1207–1213.

Vatassery, G.T., 1992. Vitamin E: Neurochemistry and implication for

Parkinson’s disease. Annals of the New York Academy of Sciences

669, 92–110.

Vyth, A., Timner, J.G., Bossyut, P.M.M., Louwerse, E.S., Vianney De

Jong, J.M.B., 1996. Survival in patients with amyotrophic lateral

sclerosis, treated with an array of antioxidants. Journal of the

Neurological Sciences 139 (suppl), 199–203.

Williams, J.H., Errington, M.L., Lynch, M.A., Bliss, T.V., 1989. Arachidonic

acid induces a long-term activity-dependent enhancement

of synaptic transmission in the hippocampus. Nature 341, 739–742.

Yoitaka, A., Hyttori, N., Uchida, K., Tanaka, N., Stadtman, E.R.,

Mizuno, Y., 1996. Immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal

protein adducts in Parkinson’s disease. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the USA 93, 2696–2701.

Yong, V.W., Perry, T.L., Krishman, A.A., 1986. Depletion of glutathione

in brain stem of mice caused by N-methyl-4-phenyl-1, 2,3,6-

tetrahydropyridine is prevented by antioxicyte pre treatment. Neuroscience

Letters 63 (1), 56–60.

Zemlan, F.P., Theinhaus, O.J., Bosmann, H.B., 1989. Superoxide dismutase

activity in Alzheimer’s disease: possible mechanism for

paired helical formation. Brain Research 476, 160–162.

Zhang, Y., Aberg, F., Appelkvist, E.L., Dallner, G., Ernsteir, L., 1995.

Uptake of dietary coenzyme Q supplement is limited in rats. Journal

of Nutrition 125, 446–453.

Ziv, I., Melamed, E., Nardi, N., Luria, D., Achiron, A., Offen, D.,

Barzilai, A., 1994. Dopamine induces apoptosis like cell death in

cultured sympathetic neurons: a possible novel pathogenic mechanism

in Parkinson’s disease. Neuroscience Letters 170, 136–140

Food Funct. 2015 Oct;6(10):3296-306. doi: 10.1039/c5fo00500k.

Rutin inhibits amylin-induced neurocytotoxicity and oxidative stress.

Yu XL¹, Li YN, Zhang H, Su YJ, Zhou WW, Zhang ZP, Wang SW, Xu PX, Wang YJ, Liu RT.

Deposice amylinu jsou i v mozku. Cirkulující oligomery amylinu překonávají mozkomíšní bariéru a mohou být důležitým přispívatelem k neurodegeneraci. Amylin a beta-amyloid mají stejnou neurotoxicitu v mozku. Flavonoidní antioxidant rutin inhiboval amylinem-způsobenou neurotoxicitu, snížil produkci ROS. NO, oxidovaný glutathion, malondialdehyd a prozánětlivé cytokiny (TNF-alfa a IL-1beta) zmenšují poškození mitochondria a zvyšují kvocient GSH/GSSG. Rutin má schopnost inhibovat agregaci amylinu, zlepšit enzymovou antioxidační aktivitu (SOD, CAT, GPx) a snižovat aktivitu inducibilní syntázu nitroxidu. Terapie rutinem je nadějná u neurodegenerace, oxidačního stresu a jeho podání může být realizovatelnou strategií, jak zabránit vzniku Alzheimerovy choroby a pro ochranu stárnoucího mozku zpomalováním neurodegenerativních chorob. PMID:26242245.

See comment in PubMed Commons below

Biomed Pharmacother. 2017 Feb;86:537-540. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.053. Epub 2016 Dec 23.

Protective abilities of pyridoxine in experimental oxidative stress settings in vivo and in vitro.

Danielyan KE¹, Simonyan AA².

Nedostatek pyridoxinu a jeho aktivní formy pyridoxalfosfátu působí lipoperoxidaci a oxidační stres. Vitamin B6 a allopurinol působí protektivně proti oxidačnímu stresu a podporují buňky při kultivaci, chrání je před smrtí. Zvířata léčená pyridoxinem a allopurinolem mají méně poškozenou MM bariéru. Lze navrhnout vitamin B6 jako antioxidant pro inhibicí xanthinoxidázy. PMID:28024289.

See comment in PubMed Commons below

PLoS Pathog. 2016 Feb 25;12(2):e1005442. doi: 10.1371/journal.ppat.1005442. eCollection 2016 Feb.

Nitric Oxide Protects against Infection-Induced Neuroinflammation by Preserving the Stability of the Blood-Brain Barrier.

Olivera GC¹, Ren X², Vodnala SK¹, Lu J², Coppo L², Leepiyasakulchai C¹, Holmgren A², Kristensson K³, Rottenberg ME¹.

NO je důležitý pro obranu proti intracelulárním patogenům, ale může způsobit zánětlivé poškození tkání. NO z iNOS brzdí TNF a T-buňkami způsobeno invazi parazitů do mozku a může bránit nelimitovanému množství zánětlivých buněk do mozku tím, že obnovuje integritu mozkové krevní bariéry. PMID:26915097.

Exp Physiol. 2016 Mar;101(3):387-96. doi: 10.1113/EP085546. Epub 2016 Feb 4.

N-Acetylcysteine reduces hyperacute intermittent hypoxia-induced sympathoexcitation in human subjects.

Jouett NP¹, Moralez G¹, White DW², Eubank WL¹, Chen S³, Tian J⁴, Smith ML¹, Zimmerman MC⁴, Raven PB¹.

Otázka: Zda N-acetylcystein, který proniká přes MM bariéru má schopnost snížit zvýšenou sympatetickou nevovou aktivitu během hyperakutní intermitentní hypoxie.

N-acetylcystein snížil svalovou sympatetickou nervovou aktivitu po 20 minutové hyperakutní intermitentní hypoxii, ale nezvýšil koncentraci superoxidu ve venózní krvi. Působení je spíše centrální než periferní. Tyto pokusy podporují možnost farmaceutické terapie k inhibici sympatoexcitace spojené s obstrukční spánkovou apnoí. PMID:27027616.

See comment in PubMed Commons below

PLoS One. 2016 Apr 26;11(4):e0153708. doi: 10.1371/journal.pone.0153708. eCollection 2016.

Protective Effects of Edaravone in Adult Rats with Surgery and Lipopolysaccharide Administration-Induced Cognitive Function Impairment.

Wang P¹, Cao J¹, Liu N^1,2, Ma L^1,3, Zhou X¹, Zhang H¹, Wang Y⁴.

Neurozánět po chirurgii může způsobit poškození poznávání u krys. Scavenger volných radikálů edaravone pochází dobře MM bariérou a odstraňuje volné radikály z mozku a zlepšuje pooperační kognitivní dysfunkci. Krysy po chirurgii s přidáním lipopolysacharidů vykázaly signifikantní poškození prostorové a pracovní. Všechna poškození byla menší po podání edaravonu. Abnormální pokles aktivace superoxid dismutázy, abnormální vzestup malondialdehydu signifikantní vzestup reactivity mikroglie, statisticky významný pokles synapsinu-1 byly pozorovány v hipokampu a prefrontálním kortexu krys po chirurgii. Všechny tyto změny byl úplně nebo částečně zrušeny edaravonem. Tento výzkum upozorňuje na možnost použití adaravonu při terapii pooperativní kognitivní dysfunkce. PMID:27116382.

J Physiol Pharmacol. 2016 Apr;67(2):235-42.

Effect of melatonin supplementation on plasma lipid hydroperoxides, homocysteine concentration and chronic fatigue syndrome in multiple sclerosis patients treated with interferons-beta and mitoxantrone.

Adamczyk-Sowa M¹, Sowa P², Adamczyk J³, Niedziela N⁴, Misiolek H⁵, Owczarek M⁴, Zwirska-Korczala K³.

Mnohočetná skleróza se vyskytuje častěji v oblastech, které jsou méně vystaveny slunečnímu světlu. Melatonin se dostává přes MM bariéru a má antioxidační, imunomodulační a protizánětlivé účinky. 80-90% pacientů s mnohočetnou sklerózou má chronický únavový syndrom (CFS). CFS aktivuje imunní, zánětlivý, oxidační a nitrosativní stres a má zvýšené lipidové peroxidy. Homocystein zvyšuje plazmatické lipidové hydroperoxidy. Melatonin u pacientů s mnohočetnou sklerózou působí signifikantní pokles koncentrace lipidových hydroperoxidů. Markerem CFS může být hladina plazmatických lipidových hydroperoxidů, markerem pacientů s mnohočetnou sklerózou může být homocystein. Melatonin má užitečný účinek u pacientů s mnohočetnou sklerózou pro své antioxidační vlastnosti. PMID:27226183.

Curr Neurovasc Res. 2013 Nov;10(4):278-86.

Prolactin and blood-brain barrier permeability.

Rosas-Hernandez H¹, Cuevas E, Lantz SM, Hamilton WR, Ramirez-Lee MA, Ali SF, Gonzalez C.

Prolaktin reguluje na endothelu závislé procesy jako rovnováhu mezi proliferací a apoptózou. Prolaktin má schopnost zvyšovat buněčnou proliferaci a podporuje vzestup trans-endotheliální resistenci spojenou s poklesem BB permeability nezávislé na NO. PMID:23937200.

J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Jan;63(1):33-9. doi: 10.1097/FJC.0000000000000021.

Cerebrovascular dysfunction and blood-brain barrier permeability induced by oxidized LDL are prevented by apocynin and magnesium sulfate in female rats.

Schreurs MP¹, Cipolla MJ.

Oxidované LDL je zvýšené u některých neurologických stavů např. tvorbu mozkového edému, těžké preeklampsie, eklampsie. Oxidované LDL vyvolají narušení MM bariéry a změny v cerebrovaskulární reaktivitě vlivem superoxidu vzniklého účinkem NADPH oxidázy. MgSO₄ brání zvýšení permeability MM bariéry způsobené oxLDL. PMID:24084218.

Clin Dev Immunol. 2013;2013:708659. doi: 10.1155/2013/708659. Epub 2013 Sep 24.

Immunology and oxidative stress in multiple sclerosis: clinical and basic approach.

Ortiz GG¹, Pacheco-Moisés FP, Bitzer-Quintero OK, Ramírez-Anguiano AC, Flores-Alvarado LJ, Ramírez-Ramírez V, Macias-Islas MA, Torres-Sánchez ED.

Mnohočetná skleróza vykazuje zánětlivé autoimunní poškození, což zahrnuje i poškození MM bariéry, nábor lymfocytů, mikroglie, vniknutí makrofágů do lézí, přítomnost mnohočetných poškození nejvíce v mozkovém kmeni a míše, časové zrání lézí přes zánět k demyelinizaci, glióze a částečné remyelinizaci a přítomnosti imunoiglobulinu v CNS a cerebrospinální tekutině. Aktivované lymfocyty konečně poškozují myelin a axony. Prozánětlivé cytokiny zvyšují zánětlivou kaskádu ohrožením MM bariéry, posílením imunobuněk z periferie a aktivují stávající mikroglii. Vzplanutí přidružené oxidace v aktivované mikroglii a aktivované makrofágy hrají významnou roli v demyelinizaci a poškození tkáné volnými radikály v patogeneze mnohočetné skleróze. Zánětlivé prostředí v lezích demyelinizace cede k tvorbě kyslíkových a dusíkových radikálů a prozánětlivých cytokine, což přispívá ke vzniku a progresi nemoci. Oxidační stress a zánět jsou zahrnuty v opakujícíh se cyklech. PMID:24174971.

ACS Nano. 2013 Dec 23;7(12):10582-96. doi: 10.1021/nn403743b. Epub 2013 Nov 27.

Custom cerium oxide nanoparticles protect against a free radical mediated autoimmune degenerative disease in the brain.

Heckman KL¹, DeCoteau W, Estevez A, Reed KJ, Costanzo W, Sanford D, Leiter JC, Clauss J, Knapp K, Gomez C, Mullen P, Rathbun E, Prime K, Marini J, Patchefsky J, Patchefsky AS, Hailstone RK, Erlichman JS.

Nanočástice oxidu ceričitého jsou potentní antioxidanty. Působí imunologicky a antioxidačně na volné radikály u degenerativních chorob. Průměr částeček je 2,9 nm. Poločas v plazmě těchto částeček je cca 4,0 hodiny. Podány intravenózně myším jsou dobře tolerovány. Mají I schopnost penetrovat do mozku, tam redukovat reaktivní kyslíkové radikály a zmírnit klinické symptom u myší s modelem mnohočetné sklerózy. PMID:242668731.

Stroke. 2014 Mar;45(3):850-6. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003606. Epub 2014 Jan 28.

Sildenafil mediates blood-flow redistribution and neuroprotection after neonatal hypoxia-ischemia.

Charriaut-Marlangue C¹, Nguyen T, Bonnin P, Duy AP, Leger PL, Csaba Z, Pansiot J, Bourgeois T, Renolleau S, Baud O.

Sedm dní po hypoxii-ischemii a terapii sidenafilem byla snížena ztráta tkáně a krysy obnovily svou motorickou koordinaci. Terapie sildenafil citrátem byla spojena se signifikantním vzestupem průtoku krve mozkem, snížilo se poškození v mozku a zlepšila se motorická pohyblivost u novorozených krys. Sidenafil může reprezentovat terapeutickou strategii u novorozenecké neonatální neuroprotekce. PMID:244731798.

See comment in PubMed Commons below

Brain Res. 2014 Jul 7;1571:25-38. doi: 10.1016/j.brainres.2014.04.042. Epub 2014 May 9.

Blood-brain barrier disruption induced by hemoglobin in vivo: Involvement of up-regulation of nitric oxide synthase and peroxynitrite formation.

Ding R¹, Chen Y², Yang S³, Deng X⁴, Fu Z⁵, Feng L⁵, Cai Y⁵, Du M⁵, Zhou Y⁵, Tang Y⁵.

Deregulace syntázy oxidu dusnatého a následná tvorba peroxynitritu má devastující účinek na MM bariéru u mnoha nemocí. Zatím bylo věnováno málo pozornosti roli NOS/ONOO^– na narušení MM bariéry po intracerebrální hemoragii. Mozkový edém, změny chování, změny TJ protein (claudin-5 a ZO-1), exprese neuronální NOS, indukovatelné NOS a endotheliální NOS, tvorba 3-nitrotyrosinu v séru a produkce NO byly zkoumány. Hemoglobin v krysím mozku způsobil signifikantní mozkový edém a neurologické deficity. Zvýšení NOS souviselo s tvorbou 3-nitrotyrosinu. Hladiny 3-nitrotyrosinu v séru korelovaly s mozkovým edémem a neurologickými deficity. Tvorba peroxynitrite při deregulaci NOS hraje důležitou roli při poškození MM bariéry intracerebrální hemorhagií, dále ONOO^– je perspektivní biomarker předpovědi poškození mozku a prognózy po intracerebrální hemoragie. PMID:24814387.

Brain Behav Immun. 2015 Feb;44:1-8. doi: 10.1016/j.bbi.2014.08.007. Epub 2014 Aug 27.

The blood-brain barrier in neuroimmunology: Tales of separation and assimilation.

Banks WA¹.

MM bariéra má mechanismus separovat a spojit system centrálního nervového systému a imunitního systému. Relativní imunitní schopnost CNS lze přiřadit ke schopnosti MM bariéry zabránit neregulované výměně imunitních buněk a jejich sekretů mezi CNS a krví. Oba výše uvedené separované systémy se účastní mechanismu, který dovoluje ovlivňovat, komunikovat a spolupracovat navzájem. MM bariéra je ovlivňována imunními případy, které se objevují na periferii a v CNS, takže tyto 3 složky (BB bariéra, imunitní system a CNS) tvoří neuroiumunitní osu, která se přizpůsobuje fyziologickým a patologickým podmínkám. Čtyři hlavní témata participují v této neuroimunní ose. První je tvorba MM bariéry, která separuje imunitní a centrálně nervový system. Další 3 poskytují mechasnismus pro obnovu komunikace: odpobvěď MM bariéry na imunomodulační molekuly (např. prostaglandiny, cytokiny, chemokiny, NO) secernované imunitními a CNS buňkami. Kontrolovaná a regulovaná výměna chemokinů, cytokinů a imunitních buněk mezi CNS a krví (tj. transport přes MM bariéru), sekrece imunomodulačních molekul MM bariérou často v polarizované formě. Tyto mechanizmy ukazují, že MM bariéra je dynamické, interaktivní a adaptibilní propojení mezi imunitním systémem a CNS. Na jedné straně propojuje jejich interakce, na druhé straně přizpůsobuje fyziologické změny, zatímco jsou cílem nemocí. MM bariéra hraje interaktivnmí a a určitou roli v neuroimunologii. PMID:25172555.

Cell Mol Neurobiol. 2015 Mar;35(2):147-57. doi: 10.1007/s10571-014-0106-1. Epub 2014 Sep 2.

Carnosine attenuates early brain injury through its antioxidative and anti-apoptotic effects in a rat experimental subarachnoid hemorrhage model.

Zhang ZY¹, Sun BL, Yang MF, Li DW, Fang J, Zhang S.

Karnosin (β-alanyl-L-histidin) má antioxidační a antiapoptotické vlastnosti ve zvářecím ischemickém mozku a u neurodegenerativních chorob. Intraperitoneální podání karnosinu zlepšilo neurobehaviární deficit, zmenšilo edém mozku a permeabilitu MM bariéry, Snížilo ROS látky po 48 hodinách od subarachnoidálního krvácení. Podání karnosinu zvýšilo aktivitu CuZn-SOD a glutathion peroxidázy, snížilo aktivitu LD po subarachnoidálním krvácení, koncentraci malondialdehydu, 3-nitrotyrosinu, 8-hydroxydeoxyguanosinu, interleukinu-1β, IL-6 a TNF-αu krys. Dále podání karnosinu tlumilo aktivaci mikroglie po subarachnoidálním krvácení a apoptózu kortikálních neuron, tedy působí neuroprotektivně. PMID:25179154.

Food Funct. 2015 Feb;6(2):394-400. doi: 10.1039/c4fo00817k.

Enhancement of flavonoid ability to cross the blood-brain barrier of rats by co-administration with α-tocopherol.

Ferri P¹, Angelino D, Gennari L, Benedetti S, Ambrogini P, Del Grande P, Ninfali P.

Vitamin E a polyfenoly jsou užitečné pro terapii neurodegenerativních nemocí způsobených oxidačníém stresem. α-tokoferol umožňuje přenos kvercetinu přs MM bariéru, což vede k signifikantnímu vzestupu koncentrace α-tokoferolu a kvercetinu (případně rutinu) v mozku. Ovšem α-tokoferol neovlivňuje přenos epigallocatechin-3-gallátu přes MM bariéru. PMID:25474041.

ScientificWorldJournal. 2014;2014:586270. doi: 10.1155/2014/586270. Epub 2014 Dec 21.

Role of melatonin in traumatic brain injury and spinal cord injury.

Naseem M¹, Parvez S¹.

Traumatické poškození nozku a poškození míchy vedou k aktivaci prozánětlivých cytokine, mozkovému edému, deregulaci NF-κβ, porušení MM bariéry a oxidačnímu stresu (tvorbě oxidačních a dusíkových volných radikálů). Melatonin je univerzální hormon, který má antioxidační, antiapoptotické, neuroprotektivní a protizánětlivé vlastnosti. Má speciální schopnost pronikat přes MM bariéru. V CBS má neuroprotektivní roli v poškozené části CNS a lze ho využít v terapii neurodegenerativních chorob. PMID:25587567.

J Neurosci Res. 2015 May;93(5):755-65. doi: 10.1002/jnr.23544. Epub 2015 Feb 9.

Silibinin prevents dopaminergic neuronal loss in a mouse model of Parkinson’s disease via mitochondrial stabilization.

Lee Y¹, Park HR, Chun HJ, Lee J.

Lipofilní 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) může projít půřes MM bariéru, ale je metabolizován na toxický 1-mety-4-fenypyridin (MPP+), který působí selektivní smrt dopaminových neuronů. Silibinin, hlavní aktivní složka silymarinu (mléko z bodlákových semen), má neuroprotektivní účinek na MPTP-způsobeny modely Parkinsonovy choroby. Silibinin může být lékem, který zlepšuje symptomy Parkinsonovy choroby. PMID:25677261.

See comment in PubMed Commons below

J Cereb Blood Flow Metab. 2010 Sep;30(9):1625-36. doi: 10.1038/jcbfm.2010.29. Epub 2010 Mar 17.

Oxidative stress increases blood-brain barrier permeability and induces alterations in occludin during hypoxia-reoxygenation.

Lochhead JJ¹, McCaffrey G, Quigley CE, Finch J, DeMarco KM, Nametz N, Davis TP.

MM bariéra hraje kritickou roli v CNS homeostáze. Intracelulární proteinový complex TJ (tight junction- “těsná křižovatka”) limituje difuzi látek z krve do mozku. Hypoxie a reoxydace je u řady patologických stavů, přitom se tvoří volné radikály. Zvyšuje se MM permeabilita a dochází ke změnám struktury a lokalizace occludinu. Ukazuje se, že inhibice nemocí s hypoxií a reoxygenací může pomoci zachovat integritu funkční MM bariéry. PMID:20234382.

Methods Mol Biol. 2013;1028:221-30. doi: 10.1007/978-1-62703-475-3_14.

Vesicular antioxidants: role in age-related cerebral oxidative injury.

Sarkar S¹, Mandal AK, Das N.

Volné chemické antioxidanty jsou téměř neúčinné pro terapii mozkové ischemie vzhledem k MM bariéře. V nanočásticích zapouzdřené léky signifikantně chránily antioxidační enzymy u mladých I starých krys. Tyto částice chránily před mozkovou ischemií-reperfuzí způsobeným oxidačním poškozením, zvláště v krajině hippokampu. PMID:23740123.

See comment in PubMed Commons below

Biomed Pharmacother. 2017 Feb;86:537-540. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.053. Epub 2016 Dec 23.

Protective abilities of pyridoxine in experimental oxidative stress settings in vivo and in vitro.

Danielyan KE¹, Simonyan AA².

Pyridoxin – vitamin B6, jeho aktivní forma je pyridoxalfosfát. Jeho nedostatek podporuje lipoperoxidaci a působí oxidační stress. Vitamin B6 značně inhibuje xanthin oxidázu, enzyme, který vytváří kyselinu močovou a peroxid vodíku. Vitamin B6 stejně jako allopurinol působí protektivně proti oxidačnímu stresu a chrání buňky před smrtí. Podání pyridoxinu a allopurinolu po 6 dní snížilo poškození MM bariéry oproti kontrolám. Vitamin B6 svou schopností inhibovat xanthin oxidázu lze zařadit k antioxidantům. PMID:28024289.

Exp Physiol. 2011 Nov;96(11):1196-207. doi: 10.1113/expphysiol.2011.060178. Epub 2011 Aug 12.

Exercise-induced oxidative-nitrosative stress is associated with impaired dynamic cerebral autoregulation and blood-brain barrier leakage.

Bailey DM¹, Evans KA, McEneny J, Young IS, Hullin DA, James PE, Ogoh S, Ainslie PN, Lucchesi C, Rockenbauer A, Culcasi M, Pietri S.

Intenzivní cvičení má potenciál zvýšit permeabilitu MM bariéry intenzivním cvičením bez strukturálního poškození mozku volnými radikály dynamickou autoregulací mozku. PMID:21841038.

See comment in PubMed Commons below

Neuropharmacology. 2013 Feb;65:74-82. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.08.021. Epub 2012 Sep 1.

Methamphetamine-induced nitric oxide promotes vesicular transport in blood-brain barrier endothelial cells.

Martins T¹, Burgoyne T, Kenny BA, Hudson N, Futter CE, Ambrósio AF, Silva AP, Greenwood J, Turowski P.

Metamfetaminová neurotoxicita je hlavně ve schopnosti způsobit destrukci MM bariéry. Metamfetamin podporoval vezikulární, ale ne spojovací transport. Metamfetamin signifikantně zvýšil absorpci křenové peroxidázy do vezikulárních struktur. Také zlepšil transendotheliální migraci lymfocytů, což ukázalo, že endothelová bariéra proti molekulám a buňkám byla ohrožena. Metamfetamin rychle aktivoval endothelovou syntázu oxidu dusnatého. Tedy oxid dusnatý je klíčovým mediátorem poškození MM bariéry v odpovědi na metamfetamin. PMID:22960442.

Free Radic Res. 2013 May;47(5):357-67. doi: 10.3109/10715762.2013.781595. Epub 2013 Apr 8.

N-Acetylcysteine amide: a derivative to fulfill the promises of N-Acetylcysteine.

Sunitha K¹, Hemshekhar M, Thushara RM, Santhosh MS, Yariswamy M, Kemparaju K, Girish KS.

N-acetylcystein je v současné době rutinně používán je u intoxikace paracetamolem a jako mukolytikum. Nevýhodou je nízká biodosažitelnost, proto byl syntezován amid N-acetylcysteinu NACA), který má lepší lipofilicitu, permeabilitu membránami a antioxidační vlastnosti. Prochází MM bariérou a má terapeutickou schopnost u neurodegenerativních chorob jako jsou Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, mnohočetná skleróza, tardivní dyskineza aj. NACA má i protektivní účinek proti zánětu plic a apoptóze způsobené antibiotiky. Je třeba podání NACA ověřit, protože je velmi slibný. PMID:23472882.

See comment in PubMed Commons below