MUDr Václav Holeček CS.
Stárnutí je nejběžnější imunodeficitní syndrom. Je mnoho teorií zabývajících se stárnutím. Není pochyb o tom, že jde o multifaktoriální proces. Z mnoha teorií uveďme alespoň teorii scholastickou (somatické mutace, katastrofy z chyb, glykosylace proteinů), vývojovou (imunitní a neuroendokrinní příčiny), nebo teloméry se zkracují dokud mohou, pak celý proces končí. Ovšem enzym telomeráza prodlužuje zkrácený konec teloméru po buněčném dělení a tak umožňuje buňkám neomezené rozmnožování. Telomeráza je aktivní u reprodukčních buněk. Poškození genů potlačujících produkci telomerázy v normálních buňkách přivodí nekontrolovatelné dělení. V telomérech se akumulují poškození způsobená oxidačním stresem. Volnými radikály způsobená poškození podporují zkracování telomérů. Příjem antioxidantů udržuje délku telomérů. Byl nalezen zvýšený výskyt karcinomů prsů u žen s krátkými teloméry a nízkým příjmem β-karoténu a vitaminů C a E. Ani toto však nevysvětluje stárnutí, protože i buňky, které se nemohou reprodukovat, mohou žít dlouhou dobu.
Dalšími teoriemi jsou programovaná teorie (založená na genomech) a volně radikálová, která patří k nejdůležitějším. Mitochondrie (biologické hodiny stárnutí“) jsou hlavním zdrojem energie, ale i volných radikálů, obsahují vlastní mitochondriální DNA, které jsou prvním cílem útoku volných radikálů. Volné radikály poškodí denně asi 10 000x DNA v každé jedné buňce. Organismus poškození opravuje, ale neopravená se sčítají a při dalším dělení se fixují, pokud nedojde k smrti buňky. Ztráta epigenetických informací může být příčinou stárnutí. Analogicky je-li DNA digitální informací na kompaktním disku, pak stárnutí jsou škrábance. Stárnutí je ovlivňováno zvláště schopností opravy DNA a antioxidační ochranou. Délka života záleží především na množství působících volných radikálů (ROS) a tím na velikosti poškození orgánů a snížení jejich funkční kapacity, mj. i na schopnosti syntézy ATP. Ve stáří dochází ke změnám metabolismu a k poškozením bílkovin, glycidů, lipidů a DNA, stoupá produkce superoxidu, peroxidu vodíku, klesá produkce ATP v mitochondriích a stoupá koncentrace kalcia intracelulárně. Dlouhověkost je závislá i na rychlosti oprav DNA a nízké produkci volných radikálů v blízkosti DNA. Polyfenolickým sloučeninám z vinných hroznů je připisován významný efekt při aktivaci genů zodpovědných za ochranu DNA před poškozením. Oxidace proteinů vede i k poškození paměti, oxidativnímu poškození DNA a chromosomálního materiálu a zkracuje délku života. Objev dlouhověkých genů ukázal, že je možné značně zpomalit tempo stárnutí a chorob. Porucha homeostázy vápníku urychluje stárnutí. Snahou lidstva je prodloužit aktivní věk člověka. Až v poslední době se objevují práce, které mají určitou naději na úspěch. Jsou to především práce D. Sinclaira zabývající se tzv. sirtuiny. Sirtuiny jsou modifikující proteiny, které reagují na pokles kalorií, který je spojen s chromatinem, energetickým metabolismem, mitochondriemi, učením a pamětí, neurodegenerací i rakovinou.
Sirtuiny představují skupinu enzymů (ze skupiny NAD+ závislých deacetyláz), které odstraňují acetylové a další kyselinové zbytky z modifikované aminokyseliny lysinu a regulují široké spektrum buněčných pochodů, zejména souvisejících s buněčnou energetikou a homeostázou. Sirtuiny byly nalezeny téměř u všech skupin živých organismů, a to včetně kvasinek, i některých virů. Rostliny vystavené stresu (například suchu) brání nepřízni osudu syntézou polyfenolických látek a následnou mobilizací genů pro sirtuiny a přenášejí polyfenolový signál i na býložravce, kteří je konzumují. Sirtuiny aktivují enzymy, jež následně chrání dědičnou informaci před poškozením. Životně důležité geny tak vydrží déle a neohrožují naše tělo třeba rakovinným bujením či jinými závažnými chorobami.
Savci mají 7 různých sirtuinů (SIRT1 až SIRT7, SIRT3,4 a 5 jsou intramitochondriální).
Sirtuiny jsou produkovány jako odpověď na stres, např. na hladovění, intenzivní cvičení, ohrožení života. Odpovědí na stres jsou i stresové proteiny, které chrání před poškozením bílkoviny volnými radikály, extrémním pH či teplotou (heat shock proteins pomáhají opravit bílkoviny např. po ischemii mozku). Za těchto stavů dochází k masivní deacetylaci proteinů v buňkách účinkem sirtuinů. Sirtuiny zřejmě takto pomáhají spouštět obrannou reakci proti stresové situaci. Některé studie ukazují, že sirtuiny se účastní kontroly délky života (myši s některými nefunkčními sirtuiny mají kratší život), omezení kalorického příjmu v potravě prodlouží pokusným hlodavcům i opicím život až o 40% a může zároveň zvýšit odolnost zvířat k nemocem typickým pro pokročilejší stáří. Probíhá intenzivní hledání aktivátorů sirtuinů, které by mohly mít pozitivní účinky na délku a kvalitu života. Mezi aktivátory patří např. resveratrol z červeného vína a hroznů (vzhledem k špatné rozpustnosti ve vodě podávaný s jogurtem nebo olivovým olejem, farmaceutickým preparátem je Evelor). Tento „vinný polyfenol“ zvyšuje aktivitu životadárného genu SIRT1 v lidských buňkách hned 13krát. Před dvěma roky byly nalezeny dvě další podobně slibné látky a obě patřily mezi polyfenoly vyskytující se například v jablkách nebo čaji. Klíčem pro prodloužení života snížením kalorického příjmu (ale i jinými stresy) je zvýšení aktivity genu, který u člověka se skrývá za zkratkou SIRT1. Mitochondriemi získává buňka energii. S rostoucím věkem začínají mitochondrie hůř pracovat. Enzym SIRT1 je opravuje a resveratrol zvyšuje jejich aktivitu. Objev dlouhověkých genů ukázal, že je možné značně zpomalit tempo stárnutí a chorob.
Na sirtuiny je třeba se podívat z historického hlediska. Určitě nevznikly bez příčiny. V historii byl často nedostatek potravy. Její nadbytek vznikl až v posledním století (proto lidský organismus nemá dost účinné prostředky k zábraně obezity). Sirtuiny působí deacetylaci. Zřejmě nejdůležitějším substrátem je acetyl-KoA. Je nutný k aerobnímu citrátovému cyklu, kde se vytváří energeticky důležité složky jako ATP a NADH. Deacetylace působí nedostatek acetyl-KoA, takže probíhá ponejvíce anaerobní glykolýza, hromadí se kyseliny pyrohroznová a mléčná. Proto dochází i k šetření na energii bohatých látek jako glykogenu, glukózy a kyslíku. To mělo význam v době hladovění. Antioxidanty bránily oxidaci pro organismus důležitých látek. Antioxidanty podporují redukci kyseliny pyrohroznové na kyselinu mléčnou. To se děje hlavně pomocí NADH, který se generuje během anaerobní glykolýzy. Z kyseliny mléčné pak může být zpětně v játrech resyntezována glukóza. Ovšem deacetylace koenzymu-A působí i pokles biosyntézy cholesterolu a ubichinolu Q10. Deacetylace NAC (N-acetylcysteinu), uvolňuje cystein, úzkoprofilovou aminokyselinu pro syntézu glutathionu.
Buňky, které by jinak byly nezdravým životním stylem vážně poškozeny, mají díky sirtuinům šanci na „zhojení“ a přežití. Namáhané tkáně jako je srdeční sval nebo neurony mozku díky tomu více vydrží.
Životadárný signál sirtuinů je v přírodě rozšířen u široké škály organismů – od kvasinek, rostlin až po člověka. Zdá se, že se rostliny vystavené stresu (například suchu) brání syntézou polyfenolických látek a následnou mobilizací genů pro sirtuiny a přenášejí polyfenolový signál i na býložravce, kteří je konzumují.
Hladina mitochondriálního NAD+ ovlivňuje přežívání buněk, únik NAD+ z mitochondrií je zřejmě příčinou stárnutí a ztráty paměti. Hladina NAD+, kofaktor SIRT1, klesá s věkem. V r. 2003 byla objevena sirtuin aktivující látka (STACs). Některé takové aktivátory už dávají pozitivní výsledky v opravě DNA. Biosyntéza pyridinových koenzymů NAD(H), NADP(H) začíná z kyseliny nikotinové, nikoliv z nikotinamidu (ten vzniká až v konečné fázi biosyntézy, kdy nikotinová kyselina-adenin dinukleotid je amidován glukosaminem na nikotinamidadenin dinukleotid).
Deacetylázy histonů regulují buněčný stres, rezistenci na insulin, záněty, mitochondriální biogenezu, transkripci, apoptózu aj. SIRT6 je zásadní pro prodloužení života, regulaci diabetu, kardiovaskulárních chorob, metabolismu lipidů, neurodegenerativních chorob a rakoviny. Vaskulární příhody jako iktus a infarkt myokardu působí hypoxii, která ovlivňuje sirtuiny a vaskulární funkci.
Epigenetika je dosud málo probádaná cesta přenosu dědičné informace. Některé vlastnosti nemusí být kódovány v nukleových kyselinách (DNA, RNA), a přesto se přenáší.
Donedávna jsme pochod DNA→RNA→proteiny považovali za jednosměrný, ukazuje se však, že může probíhat i směrem opačným.
Ovlivnění stárnutí v současné době má řadu aspektů. Např. početí ve vyšším věku – nebereme-li v úvahu jiné faktory – by teoreticky mohlo prodloužit průměrný věk, protože by byly zdůrazněny geny vhodné pro delší dožívání. Ovariální kmenové buňky byly nedávno poznány jako buňky, které mohou dát vznik oocytům v kultuře a dokážou produkovat zdravé oocyty in vivo. Tato práce může zvrátit dogma, že žena se narodí se stovkami vajíček, které jsou časem ztraceny poškozením a genomovou nestabilitou. Zdá se však, že ženská infertilita může být odložena nebo zvrácena. Cílem je identifikovat geny a malé molekuly, které mohou reaktivovat ovariální kmenové buňky in vivo a tak léčit předčasné poškození ovariální funkce, chemoterapeutické poškození (u pacientek s karcinomem) a prodloužit zdravou a plodnou periodu žen.
Dalším cílem studia stárnutí jsou neurodegenerativní choroby. Jejich výskyt je u střední a stárnoucí populace. Je třeba pracovat na identifikaci molekulárních látkách působících neuronální degeneraci jako jsou epigenetické změny a metabolická nerovnováha, studium genů, genové funkce a volně radikálová poškození. Cílem studií je objevit terapeutické intervence, které by zpomalily nebo dokonce zvrátily progresi nemoce regenerací poškozených tkání.
Literatura:
1.↑ SAUVE, Anthony A, Youn, Dou Yeon. Sirtuins: NAD+-dependent deacetylase mechanism and regulation. Current Opinion in Chemical Biology. 2012-12-01, roč. 16, čís. 5-6, s. 535–543. DOI:10.1016/j.cbpa.2012.10.003.
2.↑ HALL, Jessica A., Dominy, John E.; Lee, Yoonjin; Puigserver, Pere. The sirtuin family’s role in aging and age-associated pathologies. Journal of Clinical Investigation. 2013, roč. 123, čís. 3, s. 973–979. DOI:10.1172/JCI64094.
3.↑ DITTENHAFER-REED, Kristin E., Feldman, Jessica L.; Denu, John M. Catalysis and Mechanistic Insights into Sirtuin Activation. ChemBioChem. 2011-01-24, roč. 12, čís. 2, s. 281–289. DOI:10.1002/cbic.201000434.
4.↑ PETR, Jaroslav. In: ŠEVČÍKOVÁ, Markéta. ČR Plus: Leonardo Plus: Čím se liší stárnutí lidí a zvířat? . [Min. 38:02, resp. 46:50. Délka celého audia 51:18 min.] 21. duben 2019 [cit. 21. 4. 2019]. Dostupné z: https://plus.rozhlas.cz/cim-se-lisi-starnuti-lidi-a-zvirat-7899873
5. Guarente L.: Sirtuins in aging and Disease. Review Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:483-8.